癌症会抑制巨噬细胞中的线粒体伴侣蛋白活性，从而促进免疫逃逸。

TRAP1, a mitochondrial HSP90 chaperone, acts as a metabolic checkpoint in tumor-associated macrophages (TAMs), limiting their suppressive function. Downregulation of TRAP1 in the TME via TIM4–AMPK signaling enhances immunosuppression and promotes tumor immune escape. TRAP1 suppression increases electron transport chain activity and α-ketoglutarate/succinate ratio, which enhances JMJD3-mediated histone demethylation, reinforcing immunosuppressive transcriptional programs. Restoring TRAP1 through targeting TIM4 and JMJD3 can reprogram TAMs and enhance antitumor immunity.

摘要

与线粒体功能异常的肿瘤浸润T细胞不同，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在营养有限的肿瘤微环境（TME）中仍能保持其线粒体活性，从而维持免疫抑制状态。我们发现TNF受体相关蛋白-1（TRAP1）这种线粒体HSP90伴侣蛋白，是一个代谢检查点，它能抑制氧化呼吸过程并限制巨噬细胞的抑制功能。在TME中，TRAP1通过TIM4–AMPK信号通路下调，其缺失会增强免疫抑制作用，降低促炎能力，并促进肿瘤的免疫逃逸。从机制上看，TRAP1的抑制会增强电子传递链的活性，提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，从而重塑线粒体稳态。α-酮戊二酸的积累进一步促进了JMJD3介导的组蛋白去甲基化，建立了强化免疫抑制状态的转录程序。通过靶向TIM4和JMJD3来恢复TRAP1的功能，可以重塑TAMs，打破免疫逃逸的肿瘤微环境，并增强抗肿瘤免疫力。这些发现表明TRAP1是一个关键调节因子，它整合了代谢控制和表观遗传控制机制，对TAMs的抑制功能起着重要作用，使其成为癌症免疫治疗的一个有前景的靶点。