综述：抗体药物偶联物在癌症治疗中的应用：当前格局、挑战与未来方向

本综述系统阐述了抗体药物偶联物（ADC）从分子设计到临床转化的最新进展。文章深入解析了ADC的三大结构元件（抗体、连接子、有效载荷）及其对药代动力学和治疗指数的影响，重点探讨了针对血液肿瘤和实体瘤的15款FDA批准ADC的临床效益与毒性管理策略。作者前瞻性地指出，双特异性ADC、免疫刺激载荷和人工智能辅助设计等创新技术将推动下一代ADC的发展，为精准肿瘤治疗提供新范式。

基本结构与作用机制

ADC通过精准组合靶向性抗体与高效细胞毒性载荷，实现肿瘤特异性杀伤。其核心结构包含单克隆抗体、化学连接子和强效细胞毒素三部分。抗体组分通常采用人源化IgG1，通过FcRn介导的循环作用延长半衰期，并保留抗体依赖性细胞毒性（ADCC）功能。理想靶抗原需具备肿瘤组织高表达、正常组织低表达、高效内化等特点，目前临床验证的靶点包括HER2、CD30、TROP2等。

连接子设计平衡了系统稳定性与肿瘤内释放效率。可切割连接子（如酶敏感的Val-Cit二肽、pH敏感的腙键）能响应肿瘤微环境特异性刺激，不可切割连接子（如硫醚键）则依赖溶酶体完全降解后释放载荷。新型"智能"连接子通过引入聚乙二醇（PEG）修饰增强亲水性，有效改善药代动力学特性。

细胞毒性载荷是ADC杀伤效应的执行者。微管蛋白抑制剂（MMAE、DM1等）通过破坏有丝分裂发挥作用，DNA损伤剂（卡奇霉素、PBD二聚体等）则诱导DNA断裂。新一代拓扑异构酶I抑制剂（如Deruxtecan、SN-38）兼具膜渗透性，能产生"旁观者效应"，清除抗原异质性肿瘤细胞。

临床转化现状

截至2025年，共有15款ADC获得FDA批准，覆盖乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等15种肿瘤类型。代表性药物Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）在HER2低表达乳腺癌中显著延长中位无进展生存期（PFS）至9.9个月，Sacituzumab Govitecan在难治性三阴性乳腺癌（TNBC）客观缓解率（ORR）达35%。临床获益伴随独特毒性谱，如T-DXd相关间质性肺病（ILD）、MMAE载荷所致周围神经病变等。

当前超过1300项ADC临床试验正在进行，靶点向HER3、B7-H3、CEACAM5等新兴抗原拓展。双特异性ADC（如同时靶向HER2/EGFR）通过增加靶点冗余度克服肿瘤异质性。临床开发策略更注重联合治疗，如ADC与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用可协同诱导免疫原性细胞死亡（ICD），重塑肿瘤免疫微环境。

核心挑战与突破方向

靶点选择仍面临抗原异质性、内化效率低等瓶颈。耐药机制包括靶抗原下调、溶酶体功能障碍、药物外排泵（如P-糖蛋白）上调等。解决方案包括开发膜渗透性载荷、PROTAC-ADC降解技术等创新平台。

制造工艺挑战集中于药物抗体偶联比（DAR）均一性控制。传统随机偶联导致DAR波动（2-8），新一代定点偶联技术（如Thiomab平台）实现精确DAR=8。质量控制需平衡连接子亲疏水性，避免聚集导致快速清除。

诊断精度提升依赖液体活检、放射标记抗体PET成像等新技术。传统免疫组化（IHC）检测存在空间异质性局限，⁸⁹Zr-DFO-曲妥珠单抗等分子影像探针可实现全身靶点分布可视化。

前沿技术融合

人工智能（AI）驱动ADC设计进入新纪元。机器学习算法可优化靶点选择、预测连接子稳定性、模拟毒性谱。纳米技术通过脂质纳米粒（LNPs）、外泌体等载体增强血脑屏障（BBB）穿透能力，为脑肿瘤治疗提供新思路。

双特异性ADC采用"双靶向"策略提高结合亲和力，如TJ101同步靶向EGFR/B7-H3显示优越疗效。个性化治疗依托多组学平台，通过CRISPR筛选模型、实时生物标志物监测实现动态剂量调整。

非连接子型抗体药物递送系统开辟新路径。免疫脂质体（如MM-302）通过表面scFv片段实现HER2靶向，工程化外泌体可模块化装载多种载荷。这些平台虽处早期开发阶段，但为克服传统ADC局限性提供了替代方案。

发展展望

下一代ADC正从细胞毒性载体向多功能治疗平台演进。双特异性构建体、免疫调节载荷、智能纳米载体等创新技术将推动ADC在肿瘤治疗领域的深度应用。通过整合精准诊断、理性联合策略和可及性优化，ADC有望成为跨瘤种、跨地域的癌症治疗基石。