综述：内皮细胞多样性与功能障碍对心血管疾病的影响

这篇综述系统阐述了内皮细胞(EC)的功能异质性及其在心血管疾病(CVD)中的核心作用。作者从转录组学、多细胞体外模型、氧化还原信号等角度，深入分析了内皮功能障碍(ED)的分子机制，并针对不同血管床（冠状动脉、肾脏、脑、肺等）的病理特点提出了靶向治疗新策略。

1 血管内皮的功能与表型多样性

心血管系统通过循环红细胞输送氧气和清除二氧化碳来满足组织代谢需求。血管内皮细胞(EC)作为血管腔的内层衬里，直接与血流接触，通过调节血管张力、血管壁通透性、细胞间连接、组织氧化还原状态和细胞因子信号传导等机制维持血管稳态。内皮细胞的功能具有显著的组织特异性，例如肝脏窦状隙内皮具有高度通透性，而血脑屏障内皮则形成紧密连接。

单细胞RNA测序(scRNAseq)技术的应用揭示了内皮细胞的显著异质性。小鼠内皮细胞单细胞转录组图谱成功鉴定了11种不同组织中EC的特异性标记物，如脑EC标记物Pglyrp1和肺EC标记物Tmem100。针对肺、肠系膜、脂肪等组织的特异性EC数据库进一步发现，在高脂饮食诱导下，脂肪动脉和毛细血管EC会降低电子传递链蛋白编码基因的表达，呈现与肠系膜EC相似的代谢特征，这一过程与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达下调相关。

多细胞体外模型为研究EC生物学提供了重要平台。通过Transwell共培养系统建立的EC-平滑肌细胞(SMC)接触模型，可模拟阻力动脉中肌内皮连接(MEJ)的信号传导功能。器官芯片和类器官模型能够更好地重现天然组织环境，特别是整合微流体系统的模型可有效模拟血流对EC行为的影响。然而这些模型在细胞类型复杂性、培养基兼容性和基质刚度等方面仍存在局限。

2 内皮功能与功能障碍中的氧化还原信号

2.1 活性物种类别

细胞内氧化剂主要包括超氧阴离子自由基(O₂^•−)、过氧化氢(H₂O₂)和羟基自由基(^•OH)，这些活性氧(ROS)不仅是氧代谢的副产品，更是重要的信号分子。一氧化氮(^•NO)作为血管功能中的主要自由基，由内皮型和诱导型一氧化氮合酶(NOS)产生。此外，硫化氢衍生物也参与血管内皮功能的调节。

2.2 内源性内皮抗氧化反应

EC拥有多层次的抗氧化酶系统，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)等。Nrf2/Keap1系统是重要的抗氧化机制：当Keap1半胱氨酸残基被氧化时，Nrf2解离并转入核内，激活抗氧化基因表达。虽然多酚、萝卜硫素等食物成分可激活Nrf2，但其治疗剂量窗口较窄，限制了临床应用。

2.3 NOS、精氨酸酶和可溶性鸟苷酸环化酶

内皮型NOS(eNOS)产生的NO是调节血管张力的关键分子。EC特异性eNOS敲除小鼠表现为乙酰胆碱反应缺失、血流介导的血管舒张受损和血压升高。eNOS基因多态性显著影响心血管功能，如Glu298Asp多态性通过影响eNOS与caveolin-1结合能力，降低eNOS活性和循环NO水平。

针对NO受体可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的药物开发取得进展：sGC激动剂(如Vericiguat)与NO协同增强信号传导，sGC激活剂(如Cinaciguat)以NO非依赖方式激活氧化型sGC。目前sGC激动剂已获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。

2.4 NOX酶

NADPH氧化酶(NOX)家族中，NOX1、NOX2、NOX4和NOX5在血管内皮表达。NOX4独特地组成性产生H₂O₂，在高血压模型中显示双重作用：既可增加eNOS表达，又可能通过诱导平滑肌表型转换促进病理进程。开发亚型特异性、空间靶向的NOX调节剂是未来治疗方向。

3 不同血管床的内皮依赖性病理生理学

3.1 冠状动脉

动脉粥样硬化早期，ED促进黏附分子表达，招募单核细胞进入血管壁分化为巨噬细胞，形成斑块。严重损伤可导致内皮-间质转化(EndoMT)，促进血管纤维化。天然生物碱苦参碱(MT)和氧化苦参碱(OMT)通过抑制JAK-STAT通路和激活SIRT1/Nrf2信号通路，减少ROS产生和炎症反应，但生物利用度低限制其应用。动脉粥样硬化斑块中铁过量积累提示铁死亡可能加剧EC死亡，铁死亡抑制剂ferrostatin-1可减缓疾病进展。

3.2 肾脏内皮与过滤功能

慢性肾脏病(CKD)患者心血管风险增加与肾小球过滤功能受损密切相关。肾脏血管系统存在至少24种转录不同的EC亚群。Alport综合征患者因胶原VI基因突变导致肾小球基底膜(GBM)改变，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂早期干预可有效延缓疾病进展。

3.3 骨髓 niches 与造血

骨髓EC(BMEC)通过表达血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和分泌干细胞因子、CXCL12等激素信号，维持造血干细胞(HSC)功能。心血管疾病可导致HSC过度分化，糖尿病模型显示BMEC CXCL12分泌减少，破坏HSC静息维持。siRNA纳米颗粒技术为调节BMEC功能提供潜在治疗选择。

3.4 血管周围和内脏脂肪组织

血管周围脂肪组织(PVAT)通过产生H₂O₂调节血管张力。糖尿病大鼠PVAT抗收缩作用丧失，伴随炎症标志物增加和抗氧化酶减少。内脏白色脂肪组织通过增加氧化应激和炎症促进心血管疾病，胰高血糖素样肽类似物利拉鲁肽可降低肥胖患者神经酰胺分泌，改善血管功能。

3.5 脑血管、认知衰退与卒中

血脑屏障(BBB)EC通过特异性转运体和转胞吞作用精确调控物质交换。衰老伴随转胞吞作用从特异性向非特异性转变，碱性磷酸酶抑制剂可逆转这一过程。糖尿病导致脑血管密度增加、直径减小和周细胞缺乏，增加脑缺血风险。

3.6 肺血管系统

ED是肺动脉高压(PAH)、慢性阻塞性肺病(COPD)等肺部重构性疾病的核心环节。静脉输注健康肺泡EC可修复肺气肿小鼠的呼吸区结构。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，EC pannexin-1通道介导TNFα诱导的静脉EC屏障功能衰竭，抑制剂螺内酯可减轻脓毒症严重程度。

4 EC与器官间通讯

EC通过血管系统实现系统性功能协调。血管紧张素系统通过肝脏、肾脏和肺血管的协同作用，实现全身血压和局部肾血流的独立调控。细胞外囊泡(EV)作为新型通讯方式，可递送miRNA促进内皮修复，但高葡萄糖环境会损害这一功能。某些EV通过抑制靶EC的NO产生，加剧急性肺损伤。

5 结论与展望

新一代转录组学揭示了EC表型和疾病反应的显著异质性。ED的主要诱因包括氧化损伤、机械损伤和血流动力学改变。当前治疗策略聚焦于靶向EC亚群特异性酶和受体，未来通过设计靶向特定EC表面分子的纳米结构颗粒，结合高通量筛选平台，将推动心血管疾病的精准治疗发展。