基于汇总统计的基因检验元分析新工具REMETA：提升大规模遗传研究的计算效率与应用广度

本刊推荐研究人员开发出高效元分析工具REMETA，解决多表型大规模遗传研究中基因检验协方差矩阵计算、存储和共享的难题。该研究通过构建稀疏参考LD文件并开发等位基因频率估计算法，在UK Biobank 469,376例样本中验证了方法对病例对照不平衡性状的校准优势，显著提升了跨祖先数据集的药物靶点发现效率。

随着大规模外显子组关联研究（ExWAS）在过去十年中的蓬勃发展，科学家们通过聚焦蛋白质编码变异发现了众多疾病相关基因。这些发现不仅为疾病机制提供了直接解释，更催生了如GPR75抑制剂治疗肥胖、CIDEB靶向治疗肝病等新型治疗策略。然而，当研究需要整合多个独立数据集进行元分析时，传统方法面临严峻挑战——每个研究和表型都需要单独计算并共享变异位点间的协方差矩阵，对于包含大量表型的大规模研究而言，这些矩阵的计算、存储和共享变得异常繁琐。

为解决这一瓶颈问题，Regeneron Genetics Center的研究团队在《Nature Genetics》上发表了题为“Computationally efficient meta-analysis of gene-based tests using summary statistics in large-scale genetic studies”的技术报告。研究人员开发出REMETA这一创新工具，其核心突破在于只需为每个研究构建一个稀疏参考LD文件，即可通过汇总统计量对不同表型进行重新缩放，从而避免为每个表型重复计算LD矩阵。该方法不仅适用于常规定量性状，还针对病例对照高度不平衡的二元性状开发了新的校准策略，并能从汇总统计量中准确估计等位基因频率、基因型计数和负担检验效应值。

研究团队通过五个关键技术环节实现突破：首先证明基于全样本构建的参考LD矩阵可替代特定子集的精确LD矩阵；其次开发了按染色体存储的二进制文件格式，支持快速提取单个基因的LD信息；第三建立了从汇总统计量估计负担检验基因型计数的算法；第四扩展了针对高度不平衡二元性状的校准方法；最后集成上述方法形成开源软件包REMETA，并与REGENIE软件无缝衔接。

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在UK Biobank的469,376例样本中，研究人员对体重指数（BMI）、低密度脂蛋白（LDL）、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌五个性状进行实证分析。结果显示，基于参考LD矩阵计算的近似P值与精确LD矩阵结果高度一致（扩展数据图1-2）。在条件分析中，当缓冲区设置为2cM且r²阈值>0.0001时，REMETA能有效排除大多数常见变异信号的干扰（图3）。与需要为每个表型计算LD矩阵的MetaSTAAR相比，REMETA在20万样本量下计算速度提升2.5倍，内存使用减少77%，文件存储减少56%（表1）。

特别值得关注的是，在跨三个UK Biobank子集（总计469,376样本）的元分析中，REMETA检测到117个显著基因-性状关联，而标准元分析方法仅发现98个（图5）。其中13个REMETA特有信号由SKATO-ACAT检验主导，表明基于汇总统计的SKATO和ACATV元分析比传统P值元分析（PVMA）更具效力。通过应用ESM-1v蛋白质语言模型注释的重新分析演示，REMETA仅需7.94 CPU分钟即完成chr.20的BMI数据分析，而REGENIE需要162.9 CPU分钟，凸显其快速迭代分析的优势。

该研究的创新价值在于首次实现单个研究级LD矩阵支持多表型基因检验元分析，通过高效存储结构和算法优化显著降低计算资源需求。REMETA框架为分散在不同可信研究环境（如UK Biobank RAP和All of Us Researcher Workbench）的生物样本库数据提供了可行的元分析解决方案，将加速跨人群遗传发现的临床转化。未来工作可探索将新协变量整合至参考LD矩阵的方法，进一步拓展该技术的应用边界。