科学·转化医学：中南大学等团队梳理多发性骨髓瘤的起源

多发性骨髓瘤（MM）是一种罕见的癌症，其特征是B细胞转化为恶性浆细胞，但引发恶性转化的机制仍有待深入研究。

近日，研究人员运用单细胞测序和遗传追踪分析，梳理了淋巴细胞谱系分化的发育步骤，在特定细胞类型中鉴定出与多发性骨髓瘤相关的改变，这有望在恶性转化的早期阶段靶向肿瘤起始细胞。

这项研究成果于11月19日发表在《Science Translational Medicine》杂志上。中南大学湘雅医院周文研究员、军事医学研究院陈河兵副研究员、中国医学科学院北京协和医学院程涛教授和徐州医科大学血液病研究所徐开林教授为共同通讯作者。

研究团队首先采用细胞分选和单细胞RNA测序技术，对来自两名多发性骨髓瘤患者和一名健康对照的17,465个单细胞进行分析，以表征分化的造血干细胞并寻找与骨髓瘤相关的恶性转化事件。

在鉴定出的细胞标志物中，研究人员重点关注了表达模式与早期或成熟B细胞一致的基因。他们发现多发性骨髓瘤病例和对照在特定细胞类型及亚型的比例上存在差异。

例如，多发性骨髓瘤患者的样本表现出淋巴系多能祖细胞、成熟B细胞和浆细胞增加，但伴随着造血干细胞、早期B细胞以及巨核细胞-红细胞祖细胞比例的下降。这些结果通过七名患者和四名对照的流式分析数据得到验证。

研究人员接着利用单细胞RNA测序和荧光原位杂交数据中的拷贝数变异线索，对两名多发性骨髓瘤患者的样本进行遗传追踪。他们观察到一些可能携带骨髓瘤相关改变的细胞类型。

借助现有的单细胞基因表达谱、表面标志物分析、单细胞ATAC-seq等方法，他们梳理出一些经常发生骨髓瘤相关扩增和缺失的细胞亚群。这为探究转化过程和潜在治疗靶点提供了窗口。

研究人员发现，1号染色体短臂扩增（1qAmp）来源于特定的B细胞亚群，而17号染色体长臂缺失发生在浆细胞阶段。1qAmp存在于CD24⁻FCRL5⁺ B细胞亚群中，通过增强B细胞增殖和促进浆细胞分化来驱动B细胞向恶性浆细胞转化。

他们还观察到，FCRL5通过与IRF4/SPI1复合物相互作用，促进B细胞向恶性浆细胞分化。

“这种综合方法让我们能够更细致地了解不同遗传打击和异质性下的肿瘤发生机制，”作者报告称，并指出“这些方法突出了肿瘤进展不同阶段的独特影响，挑战了多发性骨髓瘤在浆细胞阶段发生和进展的传统观点”。

研究人员随后对三名复发/难治性多发性骨髓瘤患者开展了靶向FCRL5的CAR-T细胞I期临床试验。结果显示该疗法安全可靠，三名患者获得部分缓解。

通过在人源化小鼠疾病模型上进行的一系列后续实验，他们观察到双管齐下的CAR-T方法（同时靶向FCRL5和B细胞成熟抗原BCMA）可能优于单一靶向疗法。

基于这些结果，研究人员计划针对诱导治疗后有应答但不符合自体造血干细胞移植条件的多发性骨髓瘤患者，开展一项开放、单臂、非随机的I期临床试验，测试靶向FCRL5和浆细胞的CAR-T细胞疗法。

“这项研究旨在评估FCRL5 CAR T细胞疗法的安全性，探究其药代动力学、药效动力学及免疫原性，并初步评估治疗效果，” 他们解释说。