系统性炎症的DNA甲基化特征与大脑体积、认知发展轨迹及长期痴呆风险相关

DNA甲基化CRP和GDF15与脑体积、认知衰退及痴呆风险相关，且DNAm指标相比血浆蛋白更具预测性。

这项研究探讨了两种炎症标志物——C反应蛋白（CRP）和生长分化因子15（GDF15）的表观遗传学（DNA甲基化，简称DNAm）指标与大脑结构变化及认知能力下降之间的关系。研究进一步分析了这些指标与痴呆风险之间的联系，特别是在两个外部研究队列中的表现。通过整合DNA甲基化和血浆蛋白数据，以及纵向神经影像和认知评估，研究揭示了DNAm指标在反映慢性炎症暴露和预测大脑衰老及神经退行性疾病方面的潜力。

### 炎症与大脑健康的关系

长期暴露于炎症已被广泛认为是大脑和认知功能衰老的关键因素。CRP作为一种炎症标志物，其水平升高与多种衰老相关的不良健康结果相关，包括整体发病率和死亡率的增加、认知功能下降以及阿尔茨海默病（AD）风险的上升。GDF15则是一种具有抗炎作用的细胞因子，其表达水平随年龄增长而上升，并与细胞衰老和某些年龄相关疾病（如心血管疾病和痴呆）有关。然而，先前的研究在将这些炎症蛋白的外周水平与大脑健康和神经退行性疾病指标联系起来时，结果并不一致，这可能与血浆蛋白水平的自然波动以及潜在的测量误差有关。此外，许多健康状况和心理压力也可能导致这些炎症蛋白的短暂变化，从而进一步影响其稳定性。

### 表观遗传学与炎症的关联

DNA甲基化作为表观遗传学的一种形式，已被证明能够稳定地反映长期的炎症暴露。相较于血浆蛋白，DNAm指标在更长时间范围内具有更高的稳定性，对日内和日间波动的敏感性较低。这使得DNAm成为一种更为可靠的生物标志物，用于评估慢性炎症的影响。此外，DNAm与蛋白质之间的关系在大规模样本中已被训练，从而可以推断个体的长期炎症暴露水平。因此，DNAm CRP和DNAm GDF15被用作衡量长期炎症的潜在工具，并被纳入复合指标（如GrimAge V2）中，以评估加速生物学衰老、疾病和死亡率的机制。

### DNAm CRP和DNAm GDF15的生物功能分析

在研究中，通过蛋白质组学分析，研究人员发现DNAm CRP和DNAm GDF15与一系列与炎症相关的生物学通路存在显著关联。具体而言，DNAm CRP与促炎通路（如炎症反应、细胞因子和趋化因子活性、IL-6/JAK/STAT3信号传导）具有较强的相关性，而DNAm GDF15则与免疫介导疾病通路、中性粒细胞脱颗粒以及补体信号传导有关。同时，DNAm GDF15还显示出与ephrin受体活性和细胞外基质组织高度相关的特征。这些发现表明，DNAm CRP和DNAm GDF15不仅反映了慢性炎症的存在，还可能揭示了与神经退行性疾病相关的复杂机制。

### DNAm CRP与GDF15对大脑结构和认知轨迹的影响

研究发现，DNAm CRP和DNAm GDF15均与大脑结构的纵向变化存在显著关联。对于DNAm CRP，其与白质体积在75岁时的减少、脑室脑脊液（CSF）体积的增加、白质体积的持续下降以及脑室CSF体积的加速增长有关。此外，DNAm CRP还与认知能力的持续下降密切相关，包括一般认知、记忆/语义提取、执行功能和空间视觉能力的下降。相比之下，DNAm GDF15与脑室CSF体积和认知能力的下降表现出更强的关联，尤其是在总体脑体积和灰质体积的减少方面，其影响更为显著。值得注意的是，DNAm GDF15在认知轨迹上的预测能力优于其血浆对应物，但其对脑体积变化的预测能力略逊于DNAm CRP。

### DNAm CRP与GDF15对痴呆风险的影响

研究进一步评估了DNAm CRP和DNAm GDF15对痴呆风险的预测能力。在两个外部队列——Generation Scotland（GS）和Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）中，DNAm CRP与长期痴呆风险显著相关。例如，在GS队列中，DNAm CRP每增加一个标准差，痴呆风险上升28%（HR: 1.28；95% CI: 1.11–1.48）。而在ARIC队列中，DNAm CRP与25年的痴呆风险也存在显著关联，其风险增加幅度约为19%（HR: 1.19；95% CI: 1.08–1.31）。相比之下，DNAm GDF15在GS队列中并未表现出与痴呆风险的显著关联，但在ARIC队列中，其与痴呆风险的相关性较为显著，尽管不如DNAm CRP。此外，血浆GDF15的升高也与痴呆风险相关，其风险增加幅度为11%（HR: 1.11；95% CI: 1.02–1.22），但在调整了教育和心血管风险因素后，其预测能力有所减弱。

### 研究的意义与局限性

这项研究的结果表明，DNAm CRP和DNAm GDF15作为慢性炎症的表观遗传学指标，能够更准确地预测大脑结构的退化、认知功能的下降以及痴呆的发生。这些发现为理解炎症在神经退行性疾病中的作用提供了新的视角，并为未来的干预策略提供了潜在的生物标志物支持。然而，研究也存在一些局限性。首先，由于研究样本中仅有186名参与者同时拥有血浆蛋白和DNAm数据，因此在分析中可能存在一定的偏差。其次，BLSA队列中的参与者主要来自资源丰富的群体，这可能限制了研究结果在其他人群中的普遍适用性。此外，研究仅评估了单一时点的DNAm数据，未来需要进一步探索DNAm指标随时间变化的趋势，以评估其在长期预测中的稳定性。最后，DNAm CRP和GDF15并非完全特异性地反映炎症，它们可能受到其他因素（如基因组不稳定）的影响，因此需谨慎解释其结果。

### 结论

综上所述，DNAm CRP和DNAm GDF15作为炎症的表观遗传学指标，能够更稳定地反映慢性炎症的长期暴露，并与大脑结构退化、认知能力下降以及痴呆风险存在显著关联。相较于血浆蛋白，这些DNAm指标在预测大脑变化和认知轨迹方面具有更高的准确性。然而，由于研究样本的局限性，未来的研究需要进一步扩展样本范围，评估不同人群中的适用性，并探索DNAm指标随时间变化的动态过程，以更全面地理解其在神经退行性疾病中的作用。