在一项针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）的大规模神经影像学研究中，科学家们探索了大脑代谢活动与神经退行性变化之间的拓扑关联。这项研究包括258名参与者，其中145名是ALS患者，113名是健康对照者。此外，还有一组外部验证数据，包含70名散发性ALS患者和50名健康对照者。研究者希望通过分析这些数据，揭示ALS在大脑特定区域的神经退行性变化与线粒体功能障碍之间的关系。
研究发现，高代谢活跃的大脑区域在ALS中更容易受到退行性变化的影响。线粒体组织密度、NADH-泛醌还原酶、琥珀酸脱氢酶、细胞色素c氧化酶（COX）、线粒体呼吸能力（MRC）以及组织呼吸能力（TRC）与某些特定区域的局部萎缩存在显著关联。特别是携带GGGGCC六核苷酸重复扩增（HREs）的C9orf72基因突变者表现出更为明显的线粒体活动与神经退行性变化之间的联系。这种关系在不同脑区，如额叶、颞叶、小脑、额下回、丘脑、扣带回、尾状核、胼胝体和辐射冠等区域尤为突出。
此外，研究者还发现，线粒体呼吸能力与某些神经结构的退化有关，如钩束的退化与复杂I、II、COX以及组织呼吸能力的活动水平增加相关。这些结果在外部验证数据集中得到了进一步的确认，表明这种拓扑关联具有一定的普遍性。线粒体功能障碍可能不是ALS的唯一致病因素，但它可能是一个多个分子和遗传通路交汇的关键瓶颈，为开发有效的药物干预提供了新的思路。
研究采用了多种神经影像学方法，包括结构磁共振成像（T1加权）和扩散加权磁共振成像（dMRI），并结合了多模态数据进行分析。通过使用自动化解剖标记图谱（AAL）和约翰霍普金斯大学的白质分割图谱（JHU），研究者对大脑不同区域的退行性变化与线粒体活动之间的关系进行了定位和评估。结果显示，C9orf72阴性患者（C9NEG）和阳性患者（C9POS）在不同区域表现出不同的线粒体活动与退行性变化之间的关联。在C9POS患者中，额叶和颞叶的退化与线粒体活动的关联更为显著，这可能与这些区域在ALS中的高度易感性有关。
研究还发现，线粒体组织密度的增加与某些神经结构的退化风险增加有关，例如运动皮层、皮质脊髓束、小脑、辐射冠等。这种关系在不同的数据集中得到了验证，表明线粒体功能与神经退行性变化之间存在普遍的联系。然而，研究者也指出，由于研究中使用的是非侵入性神经影像数据，其空间分辨率有限，无法直接区分是神经元还是非神经元细胞（如少突胶质细胞、星形胶质细胞或小胶质细胞）的活动导致了这些关联。因此，未来的实验可能需要结合更多的生化和组织学数据，以进一步明确线粒体功能障碍在ALS病理过程中的具体作用。
研究还提到，线粒体功能障碍可能与多种神经退行性机制有关，包括突触功能障碍、中间神经元功能异常、蛋白质异常扩散、神经元连接性传播、胶质细胞功能障碍、血脑屏障破坏、氧化应激和细胞凋亡等。这些机制在ALS的发展过程中可能相互交织，共同影响大脑特定区域的退化。同时，研究还指出，尽管线粒体功能障碍不是ALS的唯一病因，但它可能是多个分子和遗传通路的共同瓶颈，这为未来治疗策略提供了新的方向。
在讨论部分，研究者强调了线粒体功能在神经可塑性、认知储备和运动储备中的重要作用。这些过程可能在ALS的病程中起到延缓症状表现的作用，但随着疾病的进展，这些适应性机制最终会失效，导致神经退行性变化的加速。此外，研究还提到，一些研究认为ALS中的肌肉萎缩可能是由于神经元退化引起的，但也有一些观点认为可能存在独立的肌病过程。线粒体功能障碍可能在这些过程中发挥关键作用，特别是在维持神经元功能和轴突运输方面。
研究的局限性在于，虽然样本量较大，但缺乏直接的线粒体密度和酶活性的测量数据，以及相关的生物流体标志物。此外，C9POS组的样本量相对较小，可能影响对C9NEG和C9POS之间差异的评估。研究者也指出，未来的研究需要结合体外和体内线粒体标志物，以更全面地评估线粒体功能障碍在ALS发病机制中的作用。通过整合神经影像学、代谢成像、基因分析和组织学数据，可以更深入地理解线粒体功能障碍在ALS中的具体机制，从而为疾病的早期诊断和治疗提供更可靠的依据。
总的来说，这项研究揭示了线粒体功能与ALS神经退行性变化之间的紧密联系，尤其是在携带C9orf72基因突变的患者中。研究结果不仅有助于理解ALS的病理机制，也为未来的治疗策略提供了新的思路。尽管存在一些局限，但这些发现仍然具有重要的临床和科研价值，提示线粒体功能障碍可能是一个重要的干预靶点。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索其在实际临床中的应用。
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