人类癌前结直肠病变的多克隆起源

本研究通过分析FAP患者123例结直肠样本发现，40%良性息肉和28%异型增生息肉存在多克隆起源，表现为不同克隆间的基因分化和APC突变多样性，提示肿瘤起始可能由异质突变克隆汇聚驱动，并强调微环境与组织因素的作用。

摘要

人们普遍认为癌症是由单个突变细胞的增殖引起的¹。然而，对早期结直肠癌病变的分析表明，肿瘤实际上可能源自多个基因上不同的细胞群体^2,3。在患者身上检测多克隆肿瘤起源具有挑战性，因为这需要在克隆优势显现之前对早期病变进行基因分析，以揭示其多样性。为了研究这一问题，我们分析了6名患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）的个体的正常结直肠黏膜、良性及癌前病变息肉以及恶性腺癌（共123个样本）。FAP患者具有生殖系杂合的APC突变，这使得他们在成年早期就容易患上结直肠癌并出现大量癌前息肉⁴。全基因组或全外显子测序结果显示，许多癌前息肉（其中40%为良性组织类型，28%为发育不良类型）由多个早期分化的基因谱系组成，这与多克隆起源的假设相符。通过对其他患者多个息肉中单个隐窝进行全基因组测序，进一步证实了这一结论：同一病变内的不同隐窝之间突变共享度较低。在某些情况下，单个息肉的不同谱系中同时存在多种不同的APC突变，这也支持了多克隆性的观点。这些发现重新塑造了我们对早期肿瘤发生机制的理解，表明肿瘤起源可能涉及多种突变克隆的汇聚。此外，这些结果还表明，仅依靠细胞自身的生长优势可能无法完全解释肿瘤的发生，从而强调了微环境和组织水平因素在癌症早期演化中的重要作用。