在自身免疫疾病的复杂图谱中，系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）始终是风湿免疫领域最具挑战性的疾病之一。这种慢性自身免疫性疾病以多器官炎症和组织损伤为特征，全球约340万患者深受其扰，且女性患病率显著高于男性。尽管近年来生物制剂如贝利尤单抗（belimumab）和安立夫单抗（anifrolumab）相继获批，但仍有相当比例患者对现有治疗反应不足，加之传统标准治疗（Standard of Care, SOC）带来的副作用困扰，开发新型高效治疗方案成为当务之急。SLE的病理核心在于自身抗体的异常产生，而长寿命浆细胞（long-lived plasma cells）作为"顽固分子"藏匿于骨髓和炎症组织微环境中，持续分泌自身抗体却不表达标准B细胞标志物，因此对常规免疫抑制剂和B细胞靶向治疗均不敏感。CD38——一种在多种免疫细胞表面高表达的II型糖蛋白，成为破解这一难题的新突破口。在多发性骨髓瘤中已证实，靶向CD38的单克隆抗体能有效清除恶性浆细胞，这为SLE治疗提供了新思路。由中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科赵久良教授团队领衔的研究，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为"Anti-CD38 monoclonal antibody CM313 for systemic lupus erythematosus: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa trial"的临床研究。该研究探索了新型人源化抗CD38单抗CM313在SLE患者中的安全性、药代动力学特征和初步疗效，为自身免疫疾病靶向治疗带来了新希望。研究人员采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计，在中国18个中心开展这项Ib/IIa期临床试验。2022年10月14日至2024年3月7日期间，共筛选72例患者，最终40例符合标准的SLE患者被纳入研究，随机分配至四个剂量递增组（2、4、8、16 mg/kg），按4:1比例接受CM313或安慰剂静脉输注。主要终点为安全性，同时探索性评估药代动力学、药效学及初步疗效指标。安全性分析显示可控的耐受特征在所有接受CM313治疗的患者中，不良事件发生率为90.6%，安慰剂组为62.5%，所有事件均为轻中度。最常见的不良事件包括上呼吸道感染（53.1%）、输注相关反应（43.8%）和淋巴细胞计数降低（15.6%）。
值得注意的是，8 mg/kg和16 mg/kg剂量组的上呼吸道感染（87.5%/62.5% vs 12.5%）、尿路感染（12.5%/25.0% vs 0）和带状疱疹（25.0%/0 vs 0）发生率高于安慰剂组，但所有感染均得到完全恢复。未报告严重不良事件或导致治疗中止的不良事件，表明CM313在2-16 mg/kg剂量范围内具有可管理的安全性特征。药代动力学显示剂量依赖性积累CM313暴露量随剂量增加呈超比例增长，清除率随剂量增加和多次给药而降低。首次输注后平均清除率从2 mg/kg组的41.3 mL/h降至16 mg/kg组的10.6 mL/h，末次输注后消除半衰期（t1/2）范围为110至316小时。累积指数显示CM313在多次给药后出现明显积累，治疗相关抗药物抗体（ADA）发生率仅为3.1%（1/32），且未对药代动力学和安全性产生影响。免疫细胞动态变化揭示作用机制CM313治疗后，外周血中CD38+自然杀伤（NK）细胞计数迅速下降，首次输注后24小时各剂量组降低幅度达86.8%-98.4%，且这种降低在治疗结束后仍持续。
浆细胞计数在首次输注后24小时下降76.1%-89.6%，但在第二次输注前出现反弹，随后多次给药后再次下降。CD38+B细胞、T细胞和浆样树突状细胞（pDC）计数也观察到类似变化模式，证实CM313能有效作用于多种CD38+免疫细胞亚群。疗效指标呈现剂量依赖性改善在可评估患者中，CM313表现出令人鼓舞的临床疗效。第57天时，SRI-4（Systemic Lupus Erythematosus Responder Index-4）应答率在2、4、8、16 mg/kg组分别为33.3%、40.0%、62.5%和71.4%，显著高于安慰剂组的37.5%。8 mg/kg和16 mg/kg组从第29天（首次输注后）即显示出优于安慰组的应答率。SELENA-SLEDAI（Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index）评分改善也呈现类似趋势，8 mg/kg和16 mg/kg组实现更大幅度的评分降低。医师总体评估（PGA）和英国狼疮评估组2004指数（BILAG-2004）改善比例在CM313组也数值上高于安慰剂组。血清学生物标志物显著改善CM313治疗组在血清学指标方面表现出显著优势。抗双链DNA（ds-DNA）抗体水平呈现剂量依赖性降低，且这种降低持续至第85天。在基线抗ds-DNA抗体阳性患者中，4、8、16 mg/kg组分别有50.0%、66.7%和50.0%转为阴性。同时，CM313组显示补体C3和C4水平显著升高，免疫球蛋白G（IgG）、IgA、IgM和IgE水平显著降低，这些变化在治疗期间和治疗结束后持续存在，表明CM313对SLE的免疫病理环节产生了深度调节作用。讨论与展望本研究表明，CM313在2-16 mg/kg剂量范围内联合标准治疗，在SLE患者中表现出可管理的安全性特征，8 mg/kg和16 mg/kg剂量显示出初步疗效，第57天时SRI-4应答率显著高于单用标准治疗。CM313组在血清学活动度方面也表现出显著改善，包括抗ds-DNA抗体降低、免疫球蛋白减少和补体C3、C4升高。与同类药物相比，CM313显示出独特优势。临床前研究显示CM313具有强大的补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，表明即使效应细胞水平较低时仍能清除病理细胞。这与主要依赖抗体依赖性细胞毒性（ADCC）机制的其他抗CD38抗体有所不同。研究的局限性包括样本量较小、患者为轻中度疾病、基线疾病活动度存在组间差异以及相对较短的治疗和随访时间。然而，这些结果支持进一步开发CM313作为SLE的新治疗选择。一项评估CM313皮下注射在更大SLE患者群体中疗效和安全性的II期试验（NCT06791772）正在进行中，包含24周治疗期和28周随访期，将为此提供更多证据。总之，CM313在SLE患者中表现出可接受的安全性特征和令人鼓舞的药效学及临床疗效，支持其作为SLE潜在新治疗选择的进一步开发。靶向CD38为调节SLE免疫失调提供了新途径，特别是针对传统治疗难以触及的长寿命浆细胞，为改善这一复杂自身免疫性疾病的治疗格局带来了新希望。
