组织适应性Treg细胞通过整合炎症信号（IFN-γ/IL-10）激活mTORC1/Myc通路促进治疗相关肠道损伤修复的新机制

本研究聚焦于肿瘤治疗引发的肠道损伤修复难题，发现肠道局部调节性T细胞（Treg）在组织损伤后表达干扰素γ（IFN-γ），通过与白细胞介素10（IL-10）协同激活肠道干细胞（ISC）的mTORC1和Myc信号通路，从而促进上皮再生。该研究揭示了炎症信号在肠道修复中的双重调控作用，为防治移植物抗宿主病（GVHD）和放射性肠炎提供了新靶点。

在肿瘤治疗领域，化疗、放疗及免疫检查点抑制剂等疗法常引发严重的肠道损伤，成为限制治疗效果的关键因素。这类损伤不仅直接破坏肠上皮结构，更会触发异常免疫反应，导致肠道屏障功能受损。其中，移植物抗宿主病（GVHD）作为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的致命并发症，其核心病理过程便涉及肠道上皮的严重损伤。长期以来，干扰素γ（IFN-γ）被视为肠道损伤的“罪魁祸首”，研究表明活化的T细胞通过IFN-γ直接杀伤肠道干细胞（ISC），加剧组织损伤。然而，这一观点难以解释某些矛盾现象——例如，缺乏IFN-γ的移植模型反而出现更严重的肠道屏障破坏和死亡率。这种矛盾提示，IFN-γ在肠道损伤与修复中可能扮演着更为复杂的双重角色。

为解决这一矛盾，由Julius C. Fischer、Sascha Gottert等学者组成的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表研究，揭示了组织定居的调节性T细胞（T_reg）通过协同提供IFN-γ和IL-10，巧妙地将炎症信号转化为再生信号，从而驱动肠道上皮修复的全新机制。

研究人员综合运用小鼠异基因骨髓移植（allo-BMT）模型、腹部照射（ABI）模型、人源及鼠源肠道类器官共培养系统、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、芯片细胞术等多学科技术方法。研究纳入了临床allo-HSCT患者肠道活检样本进行验证。通过体内外模型结合多组学分析，系统阐述了T_reg细胞来源的细胞因子对肠道干细胞行为的调控作用及分子机制。

Excessive intestinal tissue injury and regeneration are linked by IFN-γ and T_reg cells

通过建立不同严重程度的allo-BMT模型，研究发现初始损伤越重，后续修复潜能越强。这种修复依赖于浸润T细胞产生的IFN-γ，因为IFN-γ缺陷（Ifng^-/-）的T细胞移植后，小鼠不仅死亡率增加，且肠道屏障功能恢复显著延迟。同时，损伤肠道中T_reg细胞比例升高，而JAK1/2抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）可通过进一步增加T_reg细胞浸润，促进肠道类器官的再生能力。这些结果提示浸润的IFN-γ⁺ T细胞与T_reg细胞共同参与修复过程。

T_reg cells adapt to intestinal epithelial tissue injury via IFN-γ expression

对已发表单细胞数据的重新分析显示，迁移至肠道（而非脾脏或肝脏）的T_reg细胞特异性高表达IFN-γ。在allo-HSCT患者肠道活检中，也证实了FOXP3⁺ IFN-γ⁺ T_reg细胞的存在。在非免疫性的腹部照射模型中，IFN-γ缺陷小鼠表现出更严重的放射性肠炎和修复延迟，同时损伤肠道中T_reg细胞比例及其IFN-γ表达均显著上调。这表明T_reg细胞在肠道损伤后发生组织适应性重编程，获得IFN-γ表达能力。

T_reg cell-mediated intestinal organoid growth requires epithelial IFN-γ receptor signaling

类器官与T细胞共培养实验证实，传统T细胞（T_conv）抑制类器官生长，而T_reg细胞则促进其生长。这种促进作用严格依赖于T_reg细胞产生的IFN-γ和肠上皮细胞表达的IFN-γ受体（IFN-γR），因为使用IFN-γ中和抗体或采用Ifngr1^-/-类器官均能消除该效应。即使只有约5%的T_reg细胞可检测到IFN-γ蛋白，其促再生功能依然存在，提示低水平IFN-γ已足够发挥作用。

T_reg cell-mediated IL-10 and IFN-γ co-stimulation promotes murine and human intestinal organoid growth and repair from injury

研究发现，低剂量重组IFN-γ（rIFN-γ）单独使用并不能促进类器官生长，提示需要T_reg细胞提供的第二信号。该信号被证实为IL-10。阻断IL-10受体（IL-10R）或使用IFN-γ缺陷的T_reg细胞，均完全消除了其促生长作用。至关重要的是，只有IFN-γ和IL-10联合刺激，才能有效促进小鼠和人类肠道类器官的生长，并在体外照射后增强其再生。在腹部照射模型中，体内阻断IFN-γ或IL-10信号均会延缓恢复，而双信号阻断则导致最严重的修复缺陷。值得注意的是，即使在损伤高峰期（体重最低点）后开始细胞因子阻断，依然会损害修复过程，证明IFN-γ和IL-10在损伤后期同样发挥关键的促再生作用。

T_reg cells promote organoid growth via mTORC1 and Myc activation in ISCs

单细胞转录组分析揭示，T_reg细胞共培养或IFN-γ/IL-10联合刺激，显著改变了肠道类器官中干细胞（ISC）和短暂扩增细胞（TA细胞）的基因表达谱，而未成熟分化细胞（如潘氏细胞、杯状细胞）受影响较小。基因集富集分析（GSEA）显示，这两种处理均特异性上调了ISC和TA细胞中的mTORC1和Myc信号通路。功能实验证实，使用mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）或c-Myc抑制剂10058-F4可完全阻断细胞因子或T_reg细胞介导的类器官生长促进作用，证明mTORC1和Myc是下游关键效应器。

IFN-γ and IL-10 compensate for the depletion of epithelial growth factors

机制上，IFN-γ表现出类似表皮生长因子（EGF）的功能，能在EGF缺失条件下维持类器官增殖和长期培养，该过程依赖mTOR和Myc信号。细胞周期分析显示IFN-γ能快速驱动上皮细胞进入增殖周期，但长期单独使用会耗竭Lgr5⁺ ISC池。而IL-10则表现出类似Wnt信号的特征，能在Wnt缺失条件下支持类器官存活（尤其在人源类器官中），并能拮抗IFN-γ对ISC的耗竭作用，两者协同在促进增殖的同时保障干细胞库的维持。在急性损伤（如机械破坏）后，立即给予IFN-γ有害，而IL-10有益，再次凸显了时机的重要性。体内实验证实，照射后IFN-γ确实驱动了上皮细胞增殖，且未导致ISC池的即刻耗竭。

本研究结论性地揭示了肠道修复的一种新颖机制：组织适应性T_reg细胞通过协同提供IFN-γ和IL-10，经mTORC1/Myc通路驱动肠道干细胞介导的上皮再生。该发现革新了对IFN-γ在肠道炎症中作用的认识，从单纯的损伤因子转变为背景依赖的、具有再生潜力的信号分子。同时，它深化了对T_reg细胞功能的理解，超越了其免疫抑制功能，突出了其直接促进组织修复的能力。在转化医学层面，该研究为防治GVHD、放射性肠炎等治疗相关肠道损伤提供了新的策略思路，例如通过调控局部细胞因子平衡或利用JAK抑制剂（如鲁索替尼）富集具有再生功能的T_reg细胞群体，从而在控制炎症的同时主动促进黏膜修复，最终改善肿瘤患者的治疗耐受性和预后。