微生物源三甲胺通过抑制IRAK4改善代谢炎症与血糖控制的新机制

本研究揭示肠道菌群代谢产物三甲胺（TMA）可通过直接抑制白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4），阻断Toll样受体（TLR）通路驱动的代谢性炎症，从而改善高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗（IR）和血糖异常。该发现不仅阐明了TMA与IRAK4在微生物-宿主信号对话中的新机制，还为肥胖相关代谢疾病的治疗提供了潜在靶点。

全球2型糖尿病流行已成为重大健康危机，而肠道微生物组在胰岛素抵抗（IR）、低度炎症和糖尿病发病中扮演关键角色。然而，调控这些过程的具体微生物代谢物及其机制尚不明确。近年来，微生物代谢物三甲胺（TMA）因其衍生物三甲胺N-氧化物（TMAO）与心血管疾病风险相关而备受关注，但TMA本身是否参与代谢调控仍存争议。发表于《Nature Metabolism》的这项研究，通过多组学联用技术，首次揭示TMA可通过直接抑制IRAK4激酶，阻断TLR信号通路，从而改善高脂饮食诱导的代谢炎症和血糖异常，为微生物-宿主相互作用提供了新视角。

研究团队首先通过纵向病理生理学监测发现，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠虽出现肥胖和糖耐量受损（IGT），但肝脏炎症通路未显著激活。代谢组学分析显示，HFD小鼠尿液中TMA排泄显著增加。进一步实验表明，补充胆碱（TMA前体）可改善HFD小鼠的葡萄糖稳态和炎症指标，而使用抗生素或3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）抑制微生物TMA裂解酶后，胆碱的代谢益处消失。相反，慢性TMA干预可直接模拟胆碱的积极作用，提示TMA是胆碱获益的关键介质。

为阐明机制，研究者通过高通量激酶筛选发现TMA可特异性结合IRAK4，其解离常数（K_d）为14 nM，半数抑制浓度（IC₅₀）为3.4 μM。在细胞实验中，TMA预处理可剂量依赖性地抑制LPS诱导的人外周血单核细胞（PBMC）中IL-6和TNF-α释放，并降低IRAK1（Thr209）和NF-κB p65（Ser536）磷酸化。在HFD喂养的小鼠中，TMA治疗或IRAK4基因敲除均可显著改善糖耐量和胰岛素敏感性，并抑制肝脏急性期蛋白（Saa1/Saa2/Saa3）表达。此外，IRAK4特异性抑制剂PF06650833也重现了TMA的代谢保护作用。

关键技术方法包括：1）利用质子核磁共振（¹H-NMR）和超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）对小鼠尿液和血浆代谢物进行定量；2）通过高通量激酶结合实验筛选TMA靶点；3）在原代人肝细胞和PBMC中验证TLR4/IRAK4信号通路；4）采用IRAK4基因敲除小鼠和化学抑制剂模型进行功能验证；5）通过葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估表型。

胆碱补充纠正HFD诱导的炎症和IR

研究显示，高胆碱HFD（HC-HFD）喂养的小鼠相比低胆碱HFD（LC-HFD）组，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性显著改善，循环炎症因子（IL-6、TNF、IL-1β）水平降低，肝脏NF-κB磷酸化受抑制。

阻断细菌TMA合成消除代谢益处

使用DMB或抗生素抑制微生物TMA产生后，HC-HFD的代谢改善作用被取消，表明TMA是胆碱获益的必要介质。

TMA直接抑制IRAK4激酶活性

激酶筛选实验表明TMA特异性结合IRAK4，并抑制其激酶活性。在PBMC中，TMA可阻断LPS诱导的IRAK1和NF-κB磷酸化，且能提高LPS脓毒症休克小鼠的生存率。

IRAK4缺失改善代谢表型

IRAK4基因敲除小鼠在HFD喂养后表现出更好的血糖控制和更低的炎症反应，进一步支持IRAK4在代谢炎症中的核心作用。

讨论与意义

本研究首次揭示TMA作为微生物源IRAK4抑制剂，通过调控TLR信号通路改善代谢炎症和IR。该发现不仅澄清了TMA与TMAO在代谢疾病中的相反作用，还提出了“微生物-激酶组”互作的新范式。IRAK4作为连接天然免疫与代谢的关键节点，其抑制剂或膳食干预（如调控TMA水平）有望成为肥胖相关代谢疾病的新策略。研究为靶向微生物-宿主信号转导的精准治疗提供了理论基础，同时提示在心血管风险评估中需区分TMA与TMAO的生物学效应。