成纤维细胞STAT3的激活驱动器官特异性转移前微环境的形成 开放获取

胰腺癌KRAS驱动肺部前转移灶形成，通过激活肺纤维细胞STAT3信号并升高IL6水平促进转移，提示器官特异性微环境重塑机制。

摘要

胰腺癌与高转移率和不良预后相关。转移前微环境的形成（premetastatic niche, PMN）促进了癌细胞的扩散，并增加了癌症的死亡率。通过使用基于胰腺上皮中致癌基因KRAS表达的小鼠胰腺癌模型，我们发现，在癌症形成之前，携带胰腺前体病变的小鼠肺部微环境发生了重塑。这种早期病变中的PMN与患有癌症的小鼠体内的PMN相似，两者都具有明显的转移特征，如转录重编程、成纤维细胞STAT3信号通路的激活以及免疫抑制性精氨酸酶1阳性巨噬细胞的浸润。无论是胰腺癌患者还是小鼠模型，其血清中的IL6水平都升高。抑制致癌基因KRAS可以降低血清中的IL6水平，并逆转小鼠肺部成纤维细胞STAT3的磷酸化；当小鼠接受pan-RAS抑制剂RMC-7977治疗时，也观察到了类似的肺部成纤维细胞STAT3磷酸化减少现象。虽然精氨酸酶1阳性巨噬细胞的浸润对于成纤维细胞STAT3的激活并非必需，但阻断IL6能够抑制肺部成纤维细胞STAT3的激活。从功能上讲，成纤维细胞STAT3的激活对于肺转移的建立和生长是必要的。有趣的是，在肺部中PMN中的STAT3被激活，而在肝脏中则没有；在肝脏中，成纤维细胞的转录重编程仅发生在明显的转移阶段，这表明PMN的形成具有器官特异性。在人类转移样本中，成纤维细胞中的磷酸化STAT3在肺部也比在肝脏中更为丰富。这些数据共同表明，驱动PMN形成的机制具有器官特异性，并提示转移前微环境的重塑可能有助于胰腺癌的早期扩散。

意义：

胰腺癌中的致癌基因KRAS通过激活成纤维细胞STAT3在肺部形成转移前微环境，但在肝脏中不会，这表明肺部是治疗胰腺癌转移的潜在靶点。

参见Mucciolo和Biffi的相关文章，第XX页

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