科学·转化医学：新研究发现三阴性乳腺癌的治疗弱点

乳腺癌是一种异质性疾病，具有不同的分子亚型和临床结局。以细胞周期调节因子为靶点已成为一种成功的治疗策略，尤其是在ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌中，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂可带来显著临床收益。

然而，耐药性仍会发生。耐药机制包括CDK6上调、视网膜母细胞瘤蛋白（Rb1）缺失及细胞周期蛋白E1-CDK2激活，这些改变可绕过G1-S期检查点而促进细胞进入S期。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日在《Science Translational Medicine》上发表新成果，揭示了三阴性乳腺癌侵袭性亚型患者的治疗弱点。

MD安德森癌症中心实验放射肿瘤学系的Khandan Keyomarsi教授领导了这项新研究。结果表明，在Rb1缺失的乳腺癌模型中，同时抑制ATR和PKMYT1会诱导特定类型的细胞死亡。

利用基因组和蛋白质学分析以及患者来源的异种移植模型，研究人员发现，Rb1缺失会破坏DNA修复过程，迫使肿瘤细胞依靠ATR和PKMYT1依赖性途径维持生存，至此产生了可被选择性靶向的弱点。

“这是一个突破性的发现，” Keyomarsi强调。“缺乏Rb1的肿瘤对CDK4/6抑制剂不产生应答，因其依赖Rb1来调控细胞分裂。但这种缺陷也使其对ATR和PKMYT1抑制敏感。我们现在可以识别将受益于全新治疗策略的患者。”

ATR和PKMYT1是细胞分裂过程中维持基因组稳定性所需的两种蛋白质。这项研究表明，同时抑制它们可诱导Rb1缺失型乳腺癌的细胞死亡。

通过阻断双重修复通路，这种治疗方法使癌细胞无法修复DNA错误，导致灾难性的DNA损伤、细胞凋亡、肿瘤缩小，并提高了临床前模型的存活率。

在正常情况下，Rb1阻止失控的细胞分裂并帮助维持基因组完整性。当Rb1缺失时，细胞会更快地积累DNA错误，并容易发生恶性转化。这些肿瘤也对CDK4/6抑制剂产生耐药性，因为该疗法依赖完整的Rb1通路来阻断细胞周期。

让突变更容易发生，这种机制本身也形成了弱点。虽然DNA突变可能导致癌症发生，但癌细胞也需要复制，若在复制时产生过多突变，细胞将丧失功能。通过抑制剂人为诱导这种状态，这就是所谓的合成致命效应。

通过抑制ATR和PKMYT1，这种策略导致突变过载，最终导致细胞死亡和肿瘤缩小。在这项研究中，靶向这些通路在临床前模型中实现了肿瘤缩小和总生存期延长。

值得注意的是，几种ATR和PKMYT1抑制剂已进入临床试验阶段，并获得美国FDA的快速通道认定。

由MD安德森癌症中心主导的MYTHIC I期试验正是测试PKMYT1抑制剂和ATR抑制剂在某些实体瘤中的效果。目前的结果可直接指导基于Rb1的生物标志物策略开发，以鉴定最有可能从ATR/PKMYT1双重抑制中获益的患者。

“除了这种联合策略，我们的研究还表明Rb1缺乏可预测对其他DNA损伤疗法的敏感性，如化疗和放疗，” Keyomarsi指出。“将Rb1状态纳入临床决策，有望为这些患者制定更有效的个性化治疗方案。”