综述:神经退行性疾病中铁及其他金属离子的稳态与代谢

时间:2025年2月3日
来源:Signal Transduction and Targeted Therapy

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这篇综述聚焦神经退行性疾病,详细阐述了铁、锰、铜、锌等金属离子(Fe、Mn、Cu、Zn)在其中的作用。探讨其在疾病中的研究历史、体内稳态机制,以及与疾病相关的离子失衡、病理影响和治疗策略,为理解和治疗神经退行性疾病提供重要参考。

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引言


神经退行性疾病以神经元死亡和功能丧失为特征,常导致认知、运动和感觉功能逐渐衰退。铁(Fe)、锰(Mn)、铜(Cu)、锌(Zn)等金属离子在中枢神经系统(CNS)的多种生理过程中发挥关键作用 ,如能量代谢、蛋白质合成等。大脑中金属离子的稳态由多种蛋白质和分子机制调控,一旦失衡,无论是缺乏还是积累,都可能通过多种途径,如促进病理蛋白的产生和聚集、诱导氧化应激、铁死亡(ferroptosis)、铜死亡(cuproptosis)、细胞衰老或神经炎症等,引发神经退行性疾病。自 1924 年和 1953 年分别在帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD)患者大脑中观察到铁沉积以来,金属离子与神经退行性疾病的关系备受关注。本文将对金属离子在神经退行性疾病中的研究进行综述。

神经退行性疾病中金属离子的研究历史


1924 年,通过 Perls 和 Turnbull 染色首次在 PD 患者的苍白球(GP)中观察到铁沉积。随后的研究不断证实,PD 患者大脑黑质(SN)中铁含量增加,且铁沉积与疾病进展和严重程度相关。此外,在特发性快速眼动睡眠行为障碍(iRBD,被认为是 PD 等 α - 突触核蛋白病的前驱阶段)患者的双侧黑质中也观察到铁含量升高。

1953 年,用普鲁士蓝反应在 AD 患者大脑中首次发现铁沉积,后续研究表明,AD 患者大脑多个区域铁含量异常,且与认知下降、淀粉样蛋白(Aβ)聚集和 tau 蛋白病理变化相关。

1967 年,发现矿工暴露于过量锰会增加患 PD 的风险。此后,锰与神经退行性疾病的关联逐渐被揭示。2006 年,观察到 AD 患者大脑中铜和锌与 Aβ 沉积物共定位,2022 年发现铜死亡这一新型细胞死亡形式也与神经退行性疾病有关。

1991 年,研究发现亨廷顿病(HD)患者纹状体中铁、铜、锌水平异常。2016 年,定量磁敏感成像(QSM)显示 HD 患者基底节区有明显铁积累。在肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者中,也观察到特定脑区的铁、锰、铜、锌等金属离子水平变化。

生理状态下大脑金属离子的稳态



铁在大脑中参与氧气运输、DNA 合成、线粒体呼吸和磷脂合成等重要生理过程。铁进入大脑需穿过血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(CSF) 。在穿过 BBB 时,转铁蛋白(Tf)结合的铁离子通过转铁蛋白受体 1(TfR1)进入细胞,非转铁蛋白结合铁(NTBI)或亚铁离子通过二价金属转运蛋白 1(DMT1)进入细胞。血脑脊液屏障的脉络丛在调节铁稳态中起重要作用,铁可通过脉络丛上皮细胞进入脑脊液(CSF)。进入大脑后,轴突铁运输参与铁在不同脑区的分布。

在大脑不同细胞中,铁的分布并不均匀,神经胶质细胞是铁含量最高的细胞。星形胶质细胞可调节铁的吸收、分布和代谢,小胶质细胞在铁稳态和免疫反应中起重要作用,少突胶质细胞对髓鞘形成和铁依赖的代谢酶活性至关重要。神经元对铁失调最为敏感,其铁代谢包括摄取、储存和输出,主要通过 Tf - TfR 系统、DMT1、铁蛋白和 FPN1 等进行调节 。

其他金属离子


锰是多种蛋白质的重要辅助因子,在中枢神经系统中发挥重要作用。其在神经元和胶质细胞中的摄取受到严格调控,主要通过受体介导的内吞作用和非转铁蛋白介导的摄取途径进入细胞,主要积累在基底节区。SLC30A10 和 FPN 等蛋白参与锰的外排,维持锰的稳态。

铜在大脑中含量丰富,参与呼吸功能、自由基生成以及神经内分泌肽和激素的产生。铜的细胞摄取、外排和分布由膜整合铜转运蛋白调节,如 CTR1、ATP7A 和 ATP7B 等。细胞内的铜主要与谷胱甘肽(GSH)、金属硫蛋白和铜伴侣蛋白结合,维持低水平的游离铜。

锌在免疫系统、酶辅助因子、细胞内第二信使以及神经保护等方面发挥重要作用。大脑中锌的浓度由金属硫蛋白、锌转运蛋白(ZnTs)和 Zrt - and Irt - like 蛋白(ZIPs)严格调节,其在不同脑区和细胞中的分布和功能各异。

铁与其他金属离子的相互作用及下游效应


金属离子积累最常见的下游效应是氧化应激。铁和铜可促进 Fenton 反应,产生有害的活性氧(ROS),损伤细胞膜、蛋白质和核酸。铁和锰在 DMT1 上存在竞争关系,影响彼此的稳态。铜的氧化还原反应具有两面性,适量铜参与生化反应,过量则会引发氧化应激。锌虽与 ROS 无直接关联,但可通过与 ROS 和蛋白质硫醇形成复合物参与氧化还原信号通路,还能减轻氧化应激。

铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式,与铁积累、GSH 消耗和脂质过氧化有关。自噬可通过调节铁蛋白降解影响铁死亡进程,锌也参与铁死亡过程,其转运蛋白 ZIP7 被确定为铁死亡的遗传决定因素。

铜死亡是 2022 年发现的一种新型调节性细胞死亡,依赖铜和线粒体呼吸。铜暴露会导致小鼠认知障碍,与铜死亡、突触可塑性受损和 CREB/BDNF 通路抑制有关。铜还可通过与 GPX4 结合促进其降解,驱动铁死亡。

细胞衰老表现为细胞增殖、分化或生理功能逐渐下降。铁可诱导 ROS 介导的细胞衰老,铁积累还与衰老相关分泌表型的发展有关。铜在衰老细胞中也有升高,可能与铜转运蛋白和自噬的变化有关。

神经炎症也是金属离子的下游效应之一,主要由中枢神经系统中的小胶质细胞或星形胶质细胞激活介导,促进促炎细胞因子的释放。铁、锰、铜和锌等金属离子均对神经炎症有调节作用,其失衡会导致神经炎症的发生和发展。

铁及其他金属离子失调在神经退行性疾病中的作用及机制


大脑区域金属离子的重新分布


检测大脑金属离子的方法包括磁共振成像(MRI)、经颅超声(TCS)、磁敏感加权成像(SWI)、X 射线荧光显微镜(XFM)、质谱(MS)等技术,以及组织病理学方法和基于 DNAzyme 的荧光传感器等。

在 PD 患者中,脑脊液中铁水平升高,铁 / 铁蛋白比值可能是疾病进展的潜在标志物。大脑多个区域存在铁异常积累,且与运动和非运动症状相关。AD 患者大脑中与发病机制相关的区域,如大脑皮层、海马体和基底节区等,铁水平也有变化,且与认知下降和脑萎缩有关。ALS 患者的运动皮层、丘脑等区域有铁沉积,且与疾病严重程度相关,同时脑脊液和血液中的多种金属离子水平也发生改变。HD 患者的基底节区有铁积累,且与疾病严重程度相关,脑脊液和血液中的金属离子水平也有异常。

细胞内铁失调


在 PD 患者中,与大脑铁相关的基因在不同细胞类型中表达存在差异。神经元中,DMT1、Tf - TfR1 系统和 FPN1 等蛋白的异常与铁积累和神经元死亡有关。小胶质细胞对铁敏感且易发生铁死亡,其激活与神经炎症和 α - 突触核蛋白的传播有关。星形胶质细胞在 PD 中具有双重作用,既可以通过分泌铁调素(hepcidin)和铁蛋白发挥神经保护作用,也可能在某些情况下促进神经元铁积累。少突胶质细胞的铁稳态失调也与 PD 有关。此外,溶酶体和线粒体在 PD 的铁代谢和病理过程中也起着重要作用。

AD 患者的特征是细胞外 Aβ 斑块和细胞内 tau 神经原纤维缠结的形成,异常铁沉积参与了这一病理过程。APP 的加工过程与铁代谢密切相关,铁可影响 Aβ 的聚集和 tau 蛋白的磷酸化。小胶质细胞在 AD 的铁稳态和炎症反应中起重要作用,其激活与 Aβ 斑块的形成和铁积累有关。

ALS 患者中,SOD1G93A等突变会导致铁相关蛋白的表达异常,引起铁失衡和神经元损伤。铁积累与疾病进展相关,可能通过激活 TNF - α 转换酶(TACE)等途径促进神经元死亡。

HD 患者的大脑中存在铁积累,尤其是在基底节区,这与疾病的严重程度和进展相关。铁积累会导致氧化应激、能量代谢障碍和神经元功能受损。

其他金属离子失调


在 PD 患者中,锰暴露会增加患病风险,影响线粒体功能和多巴胺能神经元的活动。铜的职业暴露和饮食摄入与 PD 风险相关,铜在 PD 患者大脑中的分布存在差异,且与 α - 突触核蛋白的聚集有关。锌在 PD 患者中的浓度存在争议,其缺乏可能与疾病的发生和发展有关。

AD 患者中,锰的异常水平可能在疾病发展中起一定作用,但证据相对有限。铜在 AD 患者大脑中的水平变化复杂,既参与 Aβ 的聚集和 tau 蛋白的磷酸化,也可能对疾病有一定的保护作用。锌与 Aβ 和 tau 蛋白的相互作用可能影响 AD 的病理过程,其在大脑中的水平变化也存在争议。

ALS 患者中,锰暴露可能促进疾病发展,SOD2 等蛋白的变化与疾病相关。铜在 ALS 患者的脊髓运动神经元中积累,与氧化应激和神经元死亡有关。锌在 ALS 患者中的作用较为复杂,其与 SOD1 等蛋白的相互作用影响疾病进程。

HD 患者中,锰在大脑中的水平变化与疾病相关,可能影响神经元的能量代谢和自噬功能。铜可促进突变 HTT 蛋白的聚集,影响疾病进展。锌在 HD 患者大脑中的水平降低,可能与认知和运动功能障碍有关。

金属离子失调与病理蛋白的相互作用


在 PD 中,铁沉积与 α - 突触核蛋白聚集相互作用,加速疾病进展。铁可诱导 α - 突触核蛋白聚集,而 α - 突触核蛋白也会影响铁的代谢和分布。锰、铜等金属离子也与 α - 突触核蛋白相互作用,促进其聚集和神经毒性。

在 AD 中,铁、铜和锌等金属离子的失调与 Aβ 聚集和 tau 蛋白磷酸化密切相关。金属离子可促进 Aβ 的聚集和 tau 蛋白的磷酸化,影响疾病的发展。

在 ALS 中,突变 SOD1 的聚集与金属离子的异常有关,如锌的缺失会促进 SOD1 的聚集和神经毒性。

在 HD 中,HTT 蛋白与铁、铜等金属离子相互作用,影响疾病的病理过程。突变 HTT 可导致神经元锰缺乏,影响精氨酸酶活性,铜可促进 HTT 蛋白的聚集。

针对神经退行性疾病中金属离子的治疗


金属螯合剂能够螯合金属离子,使其从靶位点解离,在调节氧化还原过程和减轻异常蛋白聚集方面具有潜在的治疗作用。

在 PD 治疗中,去铁胺(DFO)在多种 PD 动物模型中显示出神经保护作用,可改善运动缺陷和增强多巴胺能神经元的存活。氯碘羟喹(CQ)及其衍生物通过调节铁和 ROS 水平,激活 AKT/mTOR 通路,减轻神经毒性。PBT434 等新型化合物可抑制铁介导的氧化还原活性和 α - 突触核蛋白聚集,具有治疗 PD 的潜力。此外,许多天然化合物及其衍生物,如 DL - 3 - n - 丁基苯酞、芍药苷、槲皮素等,也通过调节铁死亡、自噬等途径发挥神经保护作用。在临床试验中,去铁酮(DFP)在一些研究中显示出对早期 PD 患者的神经保护作用,但也存在中性粒细胞减少等副作用,需要谨慎评估。

在 AD 治疗中,DFO 通过抑制铁相关的氧化应激、抑制 GSK - 3β 和激活 HIF - 1α 等途径,减少认知下降和 Aβ 沉积。CQ 及其衍生物通过螯合铜和锌离子,改善认知行为和减少 Aβ 斑块。多酚类化合物(如姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯等)、黄酮类化合物(如香叶木素、木犀草素等)、生物碱和萜类化合物(如黄连素、银杏内酯 B 等)以及氨基酸和多肽等,通过多种机制,如螯合金属离子、抑制 Aβ 聚集和调节氧化应激等,对 AD 具有潜在的治疗作用。然而,在临床试验中,姜黄素等药物对认知功能的改善效果尚不明确,仍需进一步研究。

在 ALS 治疗中,DFP 可延长 Sod1G86R小鼠的平均寿命,在临床试验中显示出一定的安全性和有效性。CuII(atsm) 等药物可改善 SOD1G37R和 SOD1G93A小鼠的运动功能和生存情况,但在临床试验中的效果存在差异,需要进一步评估。此外,许多铜螯合剂在突变 SOD1 小鼠模型中显示出有益效果。

在 HD 治疗中,一些金属螯合剂如 CQ 和 PBT2 等可改善 HD 小鼠的行为和病理表型,但在临床试验中,PBT2 对认知功能的改善效果不显著,仍需进一步研究。

结论与展望


尽管金属离子失调,尤其是铁沉积,在神经退行性疾病的病理进展中起着重要作用,并被认为是有前景的预防和治疗靶点,但目前金属离子在不同脑区、细胞和细胞器中的精确分布仍不清楚。未来需要进一步研究轴突铁运输异常与神经退行性疾病症状之间的关系,以及细胞和细胞器间金属离子分布的相互作用。

神经退行性疾病的早期诊断面临诸多挑战,金属离子的水平和分布有望作为生物标志物辅助早期诊断。通过开发更敏感的检测技术和 MRI 成像技术,可更好地评估金属离子在体内的变化。

由于神经退行性疾病病因复杂,其精确的病理生理机制尚未完全阐明,这给药物设计带来挑战。金属离子螯合剂在神经退行性疾病治疗中具有一定优势,但仍需进一步优化。从中药中筛选天然化合物并进行结构修饰,开发多模式治疗策略,可能是开发神经退行性疾病新药的有效途径。

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