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为解决星形胶质细胞如何受衰老影响及对神经元和疾病风险的作用问题，研究人员开展星形胶质细胞衰老相关研究。结果发现其随年龄呈现免疫和衰老相关状态。该研究为预防疾病提供新靶点，值得科研读者一读。
在我们大脑这个神秘的 “小宇宙” 里，随着岁月的流逝，会发生许多奇妙又复杂的变化。大家都知道，人上了年纪，不仅身体的各个器官会慢慢衰退，大脑也不例外。老年人常常面临着神经系统疾病风险增加、认知能力下降等问题，就像一台用久了的精密仪器，各种小毛病开始不断出现。
过去，科学家们大多把研究重点放在神经元上，觉得神经元就是大脑这个 “舞台” 上的主角。然而，近年来的研究却发现，那些一直被当成 “配角” 的非神经元胶质细胞，尤其是星形胶质细胞（astrocyte），在大脑衰老的过程中起着至关重要的作用。星形胶质细胞可不是一般的 “小透明”，它不仅能为神经元提供营养和支持，还参与调节大脑的微环境，对神经元的正常运作有着不可或缺的影响。
但尴尬的是，虽然知道星形胶质细胞很重要，可我们对它在衰老过程中的变化却知之甚少。比如说，它在衰老时会发生哪些具体改变？这些改变又如何影响神经元，进而导致与年龄相关的疾病？而且，研究星形胶质细胞衰老面临着重重困难。一方面，星形胶质细胞在大脑中种类繁多，功能多样，就像一个庞大又复杂的 “家族”，很难对它们进行精确的研究；另一方面，研究过程中还会遇到各种技术难题，比如检测低丰度转录本时总是不准确，样本容易受到污染等等，这些都阻碍了我们对星形胶质细胞衰老的深入了解。
为了揭开星形胶质细胞衰老的神秘面纱，来自各方的研究人员努力探索。最终，相关研究人员在这项研究发现，随着年龄的增长，星形胶质细胞会呈现出不同的免疫相关和衰老相关状态，这些变化与细胞器功能障碍以及体内平衡维持能力的丧失密切相关。这一发现意义重大，因为它表明星形胶质细胞的衰老很可能是预防相关疾病的关键靶点，如果我们能找到办法干预星形胶质细胞的衰老过程，或许就能延缓甚至预防一些与年龄相关的神经系统疾病。
研究人员在开展这项研究时，用到了几种关键技术方法。他们运用现代转录组技术，对不同年龄段的星形胶质细胞进行分析，了解其基因表达的变化；借助单细胞测序和多组学表征策略，深入探究细胞的分子特征；还采用空间转录组学方法，研究星形胶质细胞在大脑不同区域的变化情况 。这些技术就像一个个强大的 “显微镜”，帮助研究人员从不同角度观察星形胶质细胞的衰老过程。
下面我们来详细看看研究结果。
研究人员通过对不同脑区的星形胶质细胞进行 RNA 测序发现，不同脑区的星形胶质细胞衰老的时间并不一样。海马体、下丘脑和小脑这些区域的星形胶质细胞，早在成年时期就开始展现出衰老的迹象，而大脑皮层的星形胶质细胞衰老得相对较晚。这就好比不同地区的 “居民”，衰老的节奏各不相同。而且，研究还发现，虽然不同脑区的衰老速度有差异，但年老的星形胶质细胞普遍会在年轻时上调与白质星形胶质细胞身份相关的基因。单细胞分辨率空间转录组学研究显示，这种变化与它们和少突胶质细胞的距离有关。这表明，星形胶质细胞与其他细胞的相互作用以及受到的不同刺激，可能是决定其衰老相关转录变化的重要因素。
转录和蛋白质水平的研究表明，衰老过程中，炎症诱导的神经毒性反应在星形胶质细胞中会明显增加，这意味着星形胶质细胞的毒性可能是导致年龄相关神经元丢失的潜在原因。不过，神经炎症中星形胶质细胞的反应性是多种多样的，新发现的炎症反应亚状态在衰老过程中的具体作用还不清楚。而且，一种反应性星形胶质细胞亚状态在不同的环境下可能会有不同的作用，比如神经毒性反应性星形胶质细胞在某些情况下可能有助于清除受损或感染的神经元，起到保护作用，但在另一些情况下，却可能导致神经元死亡。目前对星形胶质细胞反应性的研究大多是在严重损伤或感染的模型下进行的，对于它们在正常衰老过程中的作用，还需要更多的研究来探索。
随着生物体年龄的增长，免疫反应会不断增强，这一现象被称为 “炎症衰老”。星形胶质细胞对环境变化非常敏感，能感知炎症细胞因子，并相应地改变自己的转录谱和功能。研究发现，免疫相关基因，尤其是补体途径中的基因，在衰老的星形胶质细胞中表达上调。比如补体因子 C4b 在年老的星形胶质细胞中显著增加，虽然它可能参与星形胶质细胞介导的碎片吞噬，但另一种补体因子 C3 虽然也增加了，却与体外吞噬功能的下降有关，这说明衰老过程中星形胶质细胞的吞噬能力可能会发生双向变化。此外，年老的星形胶质细胞还会持续上调多种细胞因子和趋化因子，并且在受到外周感染信号或疾病影响时，会呈现出干扰素（IFN）反应性表型。这表明年老的星形胶质细胞在招募免疫细胞到病变部位的能力上，可能与年轻的星形胶质细胞存在差异。
尽管中枢神经系统主要由不再分裂的细胞组成，但 DNA 损伤和细胞衰老依然会影响大脑细胞的健康。在果蝇模型中，星形胶质细胞在正常衰老过程中会上调衰老相关标记物，比如转录因子 AP1 和增加 β - 半乳糖苷酶活性。而且，果蝇中积累脂质的 “衰老” 星形胶质细胞样细胞还能诱导其他同类细胞出现衰老相关表型，抑制这些信号则可以改善生物体的健康状况。在脊椎动物中，星形胶质细胞是大脑通透性的关键调节者，它对 DNA 或线粒体损伤以及细胞衰老信号的反应，可能通过对周围细胞的反应来实现。不过，目前我们对衰老如何影响哺乳动物中星形胶质细胞的衰老，还需要更深入的研究。
星形胶质细胞对于维持突触功能和神经元活动起着重要作用，它就像神经元的 “贴心助手”，通过多种方式支持神经元，比如用细胞外基质成分包裹神经元、提供神经营养和促突触形成的物质、运输胆固醇等。然而，随着动物年龄的增长，突触稳定性和树突棘数量会减少，这意味着神经元的支持功能出现了问题。研究发现，衰老的星形胶质细胞可能是 “帮倒忙” 的原因之一，它们会上调负向突触调节因子 Sparc，同时下调促突触形成的血栓反应蛋白家族基因，不过也有一些正向调节因子如 Sparcl1 会被上调，这让研究结果变得更加复杂。此外，随着年龄增长而增多的神经毒性反应性星形胶质细胞，其突触支持功能也受损。而其他类型的反应性星形胶质细胞，比如对缺血和损伤有反应的星形胶质细胞，在年轻动物中对突触调节有重要作用，但在衰老过程中是否也如此，还不太清楚。
维持蛋白质稳态是健康衰老的关键，而星形胶质细胞在大脑中承担着大部分与蛋白质稳态相关的信号调节工作。研究发现，在衰老的大脑中，一些与蛋白质稳态相关的基因会下调，比如在老年小鼠大脑中，Hsph1、Dnajb1 和 Ahsa1 这三个基因在不同脑区都出现了下调。而且，在 2 岁小鼠的海马体中，还存在一部分衰老相关的星形胶质细胞，它们在蛋白质降解和稳态方面存在缺陷。这表明，正常衰老过程中，这些相关途径的失效可能会使大脑更容易受到与蛋白质错误折叠相关疾病的影响，而这正是许多与年龄相关的神经退行性疾病的典型特征。
在星形胶质细胞衰老过程中，脂质相关基因的表达会发生变化，尤其是参与胆固醇代谢和运输的基因。其中，调节胆固醇合成的基因大多下调，而一些脂质转运蛋白基因则上调。正常情况下，星形胶质细胞会为神经元和小胶质细胞提供胆固醇，维持膜健康和神经元活动。这种基因表达的变化，可能是细胞为了补偿有价值产物的损失而做出的一种尝试。不过，就像小胶质细胞一样，脂质代谢失衡可能会影响星形胶质细胞的吞噬能力，虽然目前还不太清楚具体情况，但这可能会导致类似的不良表型。而且，衰老会导致星形胶质细胞积累脂质滴，在 5xFAD 小鼠 AD 模型中，星形胶质细胞就出现了脂质代谢失败和脂质积累增加的情况。这说明脂质代谢紊乱可能会使衰老的星形胶质细胞失去关键的稳态功能，甚至产生毒性。
随着生物体年龄的增长，线粒体损伤会逐渐增加，而通过适当的应激反应来修复这种损伤的能力却在下降。这种不平衡会导致线粒体自噬（mitophagy，细胞通过自噬清除受损线粒体的过程）失败、能量产生减少，以及线粒体膜电位和融合 / 分裂等细胞器表型的改变。星形胶质细胞在维持神经元线粒体质量方面起着重要作用，在压力条件下，它们可以摄取其他细胞的受损线粒体，同时也能将自己的健康线粒体提供给神经元。然而，总体来说，线粒体质量控制会随着年龄的增长而下降，包括线粒体自噬。在人类组织研究中发现，衰老的星形胶质细胞电子传递链功能下降，这与年龄相关的脂质积累有关，可能会干扰大脑的能量产生。而且，通过条件性删除转录因子 Tfam 来破坏星形胶质细胞线粒体的健康，会导致神经退行性变和认知功能障碍，这表明星形胶质细胞线粒体的健康对于大脑的整体功能至关重要，正常衰老过程中线粒体功能的丧失或受损，可能是大脑对衰老相关神经退行性变敏感的原因。
虽然在与年龄相关的神经退行性疾病和痴呆症（如 AD 和帕金森病 PD）中，神经元主要受到细胞死亡或丢失的影响，但这些疾病的遗传风险位点却常常与非神经元细胞的基因表达相关，有些在星形胶质细胞中高度表达。以 AD 为例，全基因组关联研究发现，与 AD 风险相关的位点包括编码两种星形胶质细胞载脂蛋白的基因 Apoe 和 Clu，它们在大脑中主要由星形胶质细胞表达。然而，在小鼠的海马体和大脑皮层等 AD 敏感区域，这两个基因在衰老过程中的表达并没有显著差异，在蛋白质水平上也没有检测到差异。不过，目前还不清楚它们在剪接或翻译后修饰方面是否会随着年龄发生变化。对于 PD，虽然相关风险基因并非只在星形胶质细胞中表达，但一些风险基因在星形胶质细胞中的作用还未在正常衰老过程中得到探索。有研究发现，PINK1 - parkin 通路中的一些基因在人类星形胶质细胞中的表达水平与神经元相当甚至更高，而且有证据表明 Pink1 转录本在衰老的纹状体星形胶质细胞中会增加，但由于 PINK1 在正常情况下会被靶向降解，只有在压力下才会稳定，所以年龄相关的转录上调的影响还不明确。
总的来说，这项研究让我们对星形胶质细胞在衰老过程中的变化有了更深入的认识。研究结果表明，星形胶质细胞的衰老并非单一因素导致，而是一个复杂的、多方面的过程，涉及免疫反应、衰老、突触支持、蛋白质稳态、脂质代谢、线粒体功能以及遗传风险因素等多个方面的变化。这些变化不仅影响星形胶质细胞自身的功能，还与神经元的健康和神经系统疾病的发生发展密切相关。这一研究为我们理解大脑衰老和相关疾病的发病机制提供了新的视角，也为未来开发预防和治疗神经系统疾病的新策略提供了重要的理论依据。如果我们能够针对星形胶质细胞衰老的这些变化，找到有效的干预措施，或许就能为老年人的大脑健康带来新的希望，让他们的大脑在岁月的长河中依然保持活力。
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