乳酸在新生儿急性缺氧后脑损伤中的关键作用：PMN-MDSCs 的新发现

时间：2025年3月2日

来源：Journal of Neuroinflammation 9.3

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为探究新生儿缺氧后脑损伤机制，研究人员聚焦 PMN-MDSCs，发现乳酸可减轻脑损伤，意义重大。

新生儿缺氧是围产期常见且危害极大的问题，就像一颗隐藏在新生命旅程中的 “定时炸弹”，随时可能引发严重后果。胎儿宫内窘迫（Fetal Distress，FD）常由缺氧或供氧不足导致，这不仅会造成新生儿潜在的脑损伤和脑瘫，还会显著增加新生儿的残疾和死亡率，是新生儿缺氧缺血性脑病（Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy，HIE）的重要诱因。目前，急性低温疗法是 HIE 的主要临床干预手段，但治疗后仍存在神经损伤和死亡风险。其他干预措施，如纳米颗粒血红蛋白囊泡递送和自流治疗，对预防或治疗新生儿因宫内胎儿窘迫（Fetal Distress during Delivery，FDNB）导致的继发性脑损伤的疗效也尚不确定。因此，探索抑制神经炎症以预防 HIE 的方法成为科研人员关注的焦点。

为了解开新生儿缺氧后脑损伤的谜团，广东省人民医院（广东省医学科学院）、南方医科大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为新生儿脑损伤研究开辟了新方向。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了健康新生儿（Healthy Newborns，NNB）和 FDNB 新生儿的外周血样本进行分析，并排除了存在多种疾病的新生儿及可能影响新生儿免疫系统的产妇样本。同时，使用多种小鼠品系构建了缺氧诱导的小鼠模型和缺氧缺血性脑病（Hypoxic - Ischemic Encephalopathy，HIE）模型，通过对小鼠进行各种处理，如基因敲除、细胞分选、细胞转移等，深入探究相关机制。此外，还运用了流式细胞术、RNA 测序、蛋白质免疫印迹、染色质免疫沉淀（Chromatin Immunoprecipitation，ChIP）等技术检测细胞表型、基因表达和蛋白水平等。

研究结果如下：

FDNB 外周血 LOX1⁺PMN - MDSCs 的激活增强：研究发现，FDNB 组外周血中 PMN - MDSCs（Polymorphonuclear Myeloid - Derived Suppressor Cells，多形核髓源抑制细胞）的比例和绝对数量显著高于 NNB 组，而 M - MDSCs 无明显差异。FDNB 组中 LOX1⁺PMN - MDSCs 的比例和绝对数量也显著增加，且具有更强的免疫抑制功能。进一步研究发现，PMN - MDSCs 水平与神经元特异性烯醇化酶（Neuron - Specific Enolase，NSE）水平呈显著负相关，与婴儿运动表现测试（Test of Infant Motor Performance，TIMP）评分呈正相关，这表明 PMN - MDSCs 在抵抗新生儿脑损伤中起关键作用。同时，FDNB 组血浆中 IL - 10 和 TGF - β 含量增加，IL - 1β 和 IFN - γ 水平降低，说明 LOX1⁺PMN - MDSCs 的激活伴随着外周循环中抗炎信号的增强12。
HIF - 1α 在 FDNB 的 LOX1⁺PMN - MDSCs 中的作用：对 LOX1⁺PMN - MDSCs 进行 RNA 测序分析，发现 FDNB 组与 NNB 组存在 3376 个差异表达基因，KEGG 和 GO 分析表明这些基因与 HIF - 1 信号通路密切相关。FDNB 组中 HIF - 1α 蛋白水平显著升高，且 HIF - 1α 可结合 PMN - MDSCs 功能相关基因以及参与乳酸产生和转运的基因，促进糖酵解和乳酸生成34。
脾 PMN - MDSCs 激活对脑损伤的影响：研究人员对比了经典 HIE 模型和缺氧模型小鼠的生存情况，发现缺氧模型能有效模拟胎儿宫内窘迫，故选用该模型进行后续实验。实验结果显示，缺氧后不同时间点小鼠脑损伤程度不同，12 - 24 小时脑损伤加重，48 - 72 小时有所缓解。同时，脑内微胶质细胞激活和炎症因子表达也呈现相应变化，且外周血和脾脏中 PMN - MDSCs 在 48 小时显著增加，其免疫抑制功能增强56。
PMN - MDSCs 耗竭对脑损伤的影响：通过腹腔注射 Ly6G 抗体清除 PMN - MDSCs，结果显示，PMN - MDSCs 耗竭后，小鼠脑梗死面积增加、脑含水量升高、趋地反射时间延长，海马神经元损伤加重，小胶质细胞激活增强，炎症因子表达增加，表明 PMN - MDSCs 在调节脑内炎症中起关键作用78。
HIF - 1α 在新生儿小鼠 PMN - MDSCs 中的作用：构建 HIF - 1α 基因敲除小鼠模型，研究发现，在生理条件下，HIF - 1α 缺失对新生儿小鼠无明显影响，但在急性缺氧条件下，HIF - 1α 缺失会加重脑损伤，增加小胶质细胞激活和炎症因子表达，说明 HIF - 1α 在调节脑内炎症和减轻脑损伤中起重要作用910。
乳酸在减轻脑损伤中的作用：研究发现，HIF - 1α 介导的糖酵解和乳酸转运在急性脑损伤中起重要作用。乳酸可穿过血脑屏障，调节免疫反应和炎症状态。给 HIF - 1α 缺失的缺氧小鼠补充乳酸，可显著减轻脑损伤，降低小胶质细胞激活和炎症因子表达，表明乳酸在减轻新生儿缺氧后脑损伤中起保护作用1112。

研究结论和讨论部分指出，本研究明确了 PMN - MDSCs 在新生儿缺氧后脑损伤中的重要作用及机制。临床研究发现 FDNB 患者 PMN - MDSCs 激活增加且抗炎信号增强，与 NSE 水平呈负相关。动物模型研究表明，急性缺氧后新生儿小鼠外周 PMN - MDSC 激活对减轻脑损伤至关重要，且与小胶质细胞激活和炎症因子表达的变化呈时间依赖性相关。HIF - 1α 在 PMN - MDSCs 激活中起关键作用，通过调节糖酵解和乳酸分泌减轻脑损伤。乳酸作为外周 PMN - MDSCs 糖酵解产物，在调节小胶质细胞炎症反应和减轻脑损伤中起重要作用。

然而，该研究也存在一些局限性。目前尚不清楚 PMN - MDSCs 影响特定小胶质细胞亚群的具体机制，乳酸在神经炎症中的作用也未完全明确，HIF - 1α 泛素化抑制的机制也有待进一步研究。尽管如此，本研究为新生儿脑损伤研究提供了新的视角，乳酸给药可能成为治疗新生儿脑损伤的有前景的策略，未来需进一步研究以填补这些知识空白，深入了解 PMN - MDSCs 在神经炎症中的作用。