X染色体连锁的miR-542-5p：类风湿关节炎性别差异研究的新突破

时间：2025年3月3日

来源：Biomarker Research 9.5

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为探究 X 连锁 miR-542-5p 在类风湿关节炎（RA）中的作用，研究人员经多种实验，发现其影响 RA 发病及性别差异，为诊疗提供新靶点。

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种令人困扰的自身免疫性疾病，它就像一个隐藏在身体里的 “小恶魔”，会让关节出现肿胀、畸形，严重影响患者的生活质量。你知道吗？RA 在男女患病情况上有着明显差异，女性似乎更容易 “中招”，而且病情往往更严重。全球范围内，RA 的患病率在 0.5% - 1% 之间，男女患病比例约为 1:3。

为什么会这样呢？一开始，大家觉得可能是性激素在捣乱，毕竟更年期和孕期性激素的变化会影响 RA 的病情。但仔细研究后发现，仅仅性激素并不能完全解释这种性别差异，因为青春期前女性患 RA 的比例也明显高于男性。后来，人们把目光投向了性染色体，尤其是 X 染色体，它上面有很多与免疫相关的基因，而且一些基因还能逃避 X 染色体失活（X chromosome inactivation，XCI），导致男女基因表达不同，这或许和 RA 的性别差异有关。

MicroRNAs（miRNAs）是一类长度约 22bp 的非编码 RNA 小片段，别看它们个头小，作用可不小，在很多疾病的发生发展中都扮演着重要角色，包括 RA。研究发现，X 染色体上有不少 miRNAs，被称为 X 连锁 miRNAs，它们可能是导致 RA 性别差异的 “幕后推手” 之一。其中，miR-542-5p 是 X 连锁 miRNAs 的一员，它在免疫调节方面有着重要作用，不过它在 RA 性别差异中的具体作用还不清楚。

为了揭开这个谜团，澳门科技大学、澳门医学科技研究协会以及镜湖医院等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Biomarker Research》上。

研究人员为了开展这项研究，用到了多种关键技术方法。首先，收集了 RA 患者和健康人的外周血样本，对其中的 miR-542-5p 水平进行定量分析。然后，建立了佐剂诱导的关节炎（Adjuvant-Induced Arthritis，AIA）大鼠模型，通过给大鼠注射不同试剂来调节 miR-542-5p 的表达。还运用了流式细胞术分析 T 细胞表型和 Th17 细胞比例，利用 Micro CT 分析大鼠后爪的微观结构和疾病相关参数，以及通过 H&E 染色观察膝关节组织的病理变化。

下面来看看具体的研究结果：

miR-542-5p 在 RA 中的表达存在性别差异：研究人员通过实时 PCR 检测发现，RA 患者外周血中 miR-542-5p 的表达明显高于健康人，而且在 RA 患者群体中，女性的 miR-542-5p 表达水平更高，而健康人群中则没有明显的性别差异。
过表达 miR-542-5p 会加重 AIA 大鼠的病情：在 AIA 大鼠模型中，给大鼠注射 miR-542-5p 激动剂（agomir）后，发现大鼠后爪的关节炎症状加重，爪子肿胀更明显，关节炎评分升高，Micro CT 结果显示骨破坏增加，H&E 染色也表明膝关节的关节炎特征更明显。同时，促炎因子水平上升，抗炎因子 IL-4 水平下降。
雌性大鼠对 AIA 诱导更敏感：对比雌性和雄性 AIA 大鼠，发现雌性大鼠的关节肿胀、红斑和骨破坏更严重，免疫反应也更强，体内 Th17 细胞比例更高，血清中 IL-17 A 和 IL-6 浓度升高，而且雌性 AIA 大鼠体内 miR-542-5p 的表达水平也更高。
miR-542-5p 对 AIA 大鼠性别差异的免疫炎症作用：在雌性 AIA 大鼠中抑制 miR-542-5p 的表达，发现大鼠的 RA 临床症状得到缓解，Th17 细胞比例和免疫炎症因子水平下降；而在雄性 AIA 大鼠中上调 miR-542-5p 的表达，则会加重关节炎症状，Th17 细胞比例和炎症因子水平上升。这表明 miR-542-5p 对 RA 发病过程中的性别差异有着重要的免疫炎症调节作用。
miR-542-5p 促进 Th17 细胞极化：体外实验表明，miR-542-5p 能够促进 Th17 细胞的分化。生物信息分析发现了一些 Th17 细胞分化的调节因子，其中 FOXO1 和 TEAD1 是 miR-542-5p 的靶基因。抑制 miR-542-5p 表达时，FOXO1 和 TEAD1 的表达上升；上调 miR-542-5p 表达时，这两个基因的表达下降，说明 miR-542-5p 可能通过抑制 FOXO1 和 TEAD1 的表达来促进 Th17 细胞分化。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：X 染色体连锁的 miR-542-5p 在 RA 的发病机制和性别差异中起着关键作用。它可以通过促进 Th17 细胞分化，影响 RA 的病情发展，而且在雌性和雄性个体中的作用不同。这一发现为 RA 的诊断和治疗提供了新的潜在靶点，也为开发针对不同性别的 RA 治疗策略奠定了基础，让我们对 RA 的性别差异有了更深入的认识，在未来的研究和临床治疗中，医生们或许可以根据患者的性别，更有针对性地制定治疗方案，为 RA 患者带来新的希望。不过，目前的研究也存在一些局限性，比如具体的分子机制还需要进一步深入探究，未来还需要更多的研究来完善这一理论，为攻克 RA 提供更有力的支持。