在癌症治疗领域，吉非替尼作为一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），本是对抗非小细胞肺癌（NSCLC）的有力武器。然而，耐药问题却如同一堵高墙，严重阻碍了它的治疗效果。随着时间推移，肿瘤细胞逐渐适应并对吉非替尼产生抗性，导致治疗失败。这不仅让患者的病情难以得到有效控制，也给临床治疗带来了巨大挑战。而且，目前针对耐药机制的研究虽然取得了一些进展，但仍有许多未知等待探索。比如，耐药癌细胞的特征变化，尤其是肿瘤微环境在其中扮演的角色，还未被完全揭示。在这样的背景下，探究吉非替尼耐药非小细胞肺癌的潜在治疗靶点就显得尤为迫切。
来自首尔国立大学的研究人员 Munkyung Choi、Yong June Choi 等人开展了一项深入研究，论文发表在《Experimental Hematology & Oncology》上。他们发现 Dickkopf-1（DKK1）在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌中发挥着关键作用，并提出 DKK1 可作为治疗这种疾病的潜在抗癌靶点，这一发现为吉非替尼耐药非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，培养多种癌细胞系及吉非替尼耐药细胞系，构建过表达和敲低细胞系，用于后续实验。蛋白质分析上，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）检测蛋白表达水平，细胞因子芯片筛选差异分泌蛋白。基因研究中，利用 RNA 测序、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）分析基因表达，双荧光素酶报告基因实验检测基因转录活性。动物实验上，建立小鼠皮下肿瘤和尾静脉注射肿瘤模型，评估药物疗效，还进行免疫组化分析肿瘤组织中蛋白表达。
下面来看看具体的研究结果：
- 吉非替尼耐药 NSCLC 细胞中 DKK1 的鉴定：研究人员通过细胞因子芯片和 RNA 测序，对比吉非替尼耐药（GR）的 NSCLC 细胞系（PC9-GR 和 HCC827-GR）与其亲本细胞，发现 GR 细胞中 DKK1 表达和分泌显著增加，且其表达与急性 EGFR 信号抑制无关，而是由 β-catenin 转录活性增强导致。
- DKK1 对 EGFR-TKI 敏感性和 GR 细胞增殖的影响：实验表明，DKK1 不影响吉非替尼耐药性，阻断 DKK1 也不影响 GR 细胞增殖和体内皮下肿瘤生长，但高表达 DKK1 的患者生存率更低。
- DKK1 在肿瘤中的作用与肿瘤位置的关系：通过构建过表达 DKK1 的小鼠癌细胞系（4T1-mDKK1 OE）实验发现，DKK1 的促肿瘤作用依赖于肺微环境，其过表达可增加肿瘤在肺中的定植，但不影响皮下肿瘤生长。
- DKK1 对含成纤维细胞的 GR 细胞肿瘤生长的影响：研究发现，肺成纤维细胞可促进 GR 肿瘤生长，DKK1 在癌细胞与成纤维细胞相互作用及肿瘤生长中起重要作用，阻断 DKK1 可有效抑制含成纤维细胞的 GR 细胞肿瘤生长。
- 癌细胞来源的 DKK1 对肺成纤维细胞的影响：研究表明，癌细胞来源的 DKK1 可激活肺成纤维细胞，使其向炎症性癌相关成纤维细胞（iCAF）转化，同时减少肌成纤维细胞特征，且该过程通过激活 c-Jun N-terminal kinase（JNK）/c-JUN 通路实现。
- DKK1 在高表达 DKK1 肿瘤中的作用：研究人员对前列腺癌和乳腺癌细胞系研究发现，DKK1 在高表达 DKK1 的肿瘤中也有助于激活成纤维细胞和促进癌细胞与成纤维细胞相互作用，说明 DKK1 可能是多种癌症的潜在治疗靶点。
综合研究结果和讨论，研究人员得出结论：DKK1 在吉非替尼耐药 NSCLC 细胞中表达升高，通过介导癌细胞与成纤维细胞的相互作用促进肿瘤进展，而不是直接影响癌细胞。该研究首次揭示了 DKK1 对肿瘤中纤维母细胞的影响，表明其激活成纤维细胞中的 c-JUN 信号并增强炎症特征。这一发现为吉非替尼耐药非小细胞肺癌的治疗提供了新的靶点和潜在治疗策略，也为其他高表达 DKK1 的癌症治疗研究提供了参考方向。不过，研究也存在一些局限性，如未充分考虑免疫系统的影响等，未来还需要进一步深入研究来完善对 DKK1 在癌症中作用的认识 。
生物通微信公众号
