PHF6 突变髓系肿瘤研究：揭示基因型与预后关联，助力精准诊疗

时间：2025年3月2日

来源：Blood Cancer Journal 12.9

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为探究 PHF6 突变 () 髓系肿瘤的基因型和预后，研究人员分析 176 例患者，获疾病特异性信息。

在血液肿瘤的研究领域，一直以来都存在着诸多谜团等待科学家们去解开。其中，PHF6 基因的突变在髓系肿瘤中的作用及影响，就像隐藏在重重迷雾中的神秘宝藏，吸引着众多研究人员不断探索。

PHF6 基因位于 X 染色体长臂 26.2 位点，它编码的蛋白质如同一个精密的 “调控开关”，参与基因表达的调控，在造血细胞的分化过程中扮演着至关重要的角色。当这个 “开关” 发生突变，也就是出现 PHF6 突变 () 时，会引发一系列连锁反应，与多种髓系肿瘤的发生发展紧密相关，比如急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性髓系白血病（CML）等。

然而，目前对于 PHF6 突变在髓系肿瘤中的临床意义，科学界的观点并不统一。不同的研究得出的结论大相径庭，有的研究认为它预示着较好的预后，有的则认为它与不良预后相关。这种不一致的情况，就像一团乱麻，让临床医生在面对患者时，难以准确判断病情，制定精准的治疗方案。为了理清这团乱麻，来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的 Saubia Fathima、Ali Alsugair 等研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Blood Cancer Journal》上。

研究人员为了开展此项研究，从梅奥诊所的多个校区收集了患者的数据。这些数据就像一座丰富的 “宝藏库”，为研究提供了坚实的基础。他们通过回顾性分析的方法，从患者的病历记录中提取关键信息。同时，运用多基因下一代测序（NGS）技术，对患者外周血或骨髓样本进行检测，准确地找出基因突变情况。此外，采用传统的统计方法，如 Kaplan-Meier 法和 Cox 比例风险回归分析，深入探究变量与结果之间的关系。

下面来看看具体的研究结果：

总体比较分析：研究人员在梅奥诊所的数据库中仔细筛选，最终确定了 176 例的髓系肿瘤患者。这些患者涵盖了不同类型的髓系肿瘤，包括 AML（67 例）、慢性粒单核细胞白血病（CMML，49 例）、MDS（36 例）、骨髓增殖性肿瘤（MPN，16 例）和 MDS/MPN（8 例）。研究发现，不同类型肿瘤患者的年龄分布存在差异，而且 PHF6 突变类型多样，其中无义突变（43%）和移码突变（30%）较为常见，大多数突变影响 PHD2 区域（64%）。另外，患者大多伴有其他髓系基因突变，且 CMML 患者的总生存期（OS）和无 blast 转化生存期（BTFS）明显长于其他髓系肿瘤患者。
在慢性粒单核细胞白血病中的研究：在研究队列中，CMML 患者占 28%（49 例）。与其他髓系肿瘤患者相比，CMML 患者更容易出现孤立性 Y 染色体缺失（16% vs. 2%），血红蛋白水平更高，同时伴有 TET2 突变的比例也更高，而复杂 / 单体核型或染色体 7 异常的比例更低。进一步分析发现，血红蛋白 < 10g/dL、复杂 / 单体核型或染色体 7 异常以及 DNMT3A 突变是影响 OS 的重要因素，而复杂 / 单体核型或染色体 7 异常和 ASXL1 突变则与 BTFS 密切相关。
在急性髓系白血病中的研究：在 67 例 PHF6 突变的 AML 患者中，有 5 例为混合表型 / 未分化急性白血病。与其他髓系肿瘤患者相比，他们更容易出现 RUNX1 突变、复杂 / 单体核型或染色体 7 异常，以及 IDH2 或 DNMT3A 突变。通过风险分层发现，大多数患者处于不良风险组。多变量分析表明，欧洲白血病网（ELN）不良风险分层是影响 OS 的唯一重要因素。
在骨髓增生异常综合征中的研究：MDS 患者与其他髓系肿瘤患者相比，更容易出现 U2AF1 突变和 PHF6 突变位于 PHD1 区域的情况，而同时表达 TET2 突变的比例较低。多变量分析显示，复杂 / 单体核型或染色体 7 异常、变异等位基因分数（VAF）>20% 和血红蛋白 < 10g/dL 与较差的 OS 相关，女性性别则与较差的 BTFS 相关。
在骨髓增殖性肿瘤中的研究：在 16 例的 MPN 患者中，主要诊断为骨髓纤维化（MF，62% 为继发性 MF）和原发性血小板增多症（ET，3 例）。这些患者更容易出现 ASXL1 突变，而较少出现复杂 / 单体核型或染色体 7 异常以及VAF>20% 的情况。由于患者数量较少，未能明确影响 OS 和 BTFS 的因素。
在骨髓增生异常 / 骨髓增殖性肿瘤中的研究：8 例 MDS/MPN 患者中，6 例为 MDS/MPN，NOS，2 例为伴有血小板增多和 SF3B1 突变的 MDS/MPN。他们更容易出现 SF3B1 突变和 JAK2 突变。虽然样本量小无法进行可靠的生存分析，但发现VAF>20% 对预后有重要影响。
顺序 PHF6 突变分析：对 50 例患者进行重复的 NGS 检测发现，在第二次检测时，22 例（44%）患者的未被检测到，28 例（56%）患者的突变仍然存在。在突变持续存在的患者中，VAF 有不同的变化情况。
移植后生存情况：44 例接受异基因造血干细胞移植（AHSCT）的患者中，不同肿瘤类型患者的移植后生存期有所不同，但不受 PHF6 VAF 或形态学子类别的影响。而 ASXL1 突变对移植后生存期有积极影响。

综合上述研究结果，研究人员发现不同类型的髓系肿瘤中，的临床特征和预后存在显著差异。在 CMML 患者中，与较好的预后相关；在 MDS 患者中，VAF>20% 与较差的 OS 相关，女性性别与较差的 BTFS 相关。这些发现为髓系肿瘤的精准诊疗提供了重要依据，有助于临床医生更准确地评估患者的病情，制定个性化的治疗方案。不过，研究中也发现了一些需要进一步研究的问题，比如与其他突变之间的相互作用机制还不够明确，以及研究结果还需要更多的研究进行验证等。相信随着后续研究的不断深入，这些谜团将逐渐被解开，为血液肿瘤患者带来更多的希望。