中国学者Molecular Cancer揭秘癌症免疫细胞的表观遗传密码：开启癌症治疗新征程

时间：2025年3月6日

来源：Molecular Cancer 27.7

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研究人员针对癌症免疫细胞的表观遗传调控展开研究，发现其机制并探讨疗法，为癌症治疗提供新方向。

在癌症治疗的领域中，一直以来都面临着诸多挑战。肿瘤的发生发展如同一场狡猾的 “战争”，癌细胞不断进化，逃避人体免疫系统的监视和攻击。而免疫细胞本应是抵御癌细胞的 “卫士”，但在肿瘤微环境（TME）中，它们的功能却常常受到抑制，无法发挥出应有的抗癌作用。同时，尽管目前有多种癌症治疗手段，但疗效仍不尽人意，许多患者的预后情况不佳。因此，深入了解肿瘤微环境中免疫细胞的调控机制，寻找新的治疗靶点和策略，成为了癌症研究领域的迫切需求。

为了攻克这些难题，中国医学科学院肿瘤医院等机构的研究人员开展了关于癌症免疫细胞表观遗传调控的研究。他们的研究成果发表在《Molecular Cancer》杂志上，为癌症治疗带来了新的曙光。

研究人员采用了多种技术方法来开展此项研究。在细胞研究方面，对多种免疫细胞如 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞等进行培养和观察，分析其在不同条件下的分化和功能变化。同时，利用临床样本队列，深入探究表观遗传调控在人体癌症中的实际作用。此外，通过基因编辑技术，对相关基因进行敲除或过表达，以明确基因在表观遗传调控中的具体功能。

研究结果主要围绕以下几个方面：

表观遗传调控的概述：DNA 修饰、组蛋白修饰和表观转录组修饰是决定免疫细胞命运和功能演变的关键机制。DNA 甲基化通常发生在胞嘧啶 - 鸟嘌呤（CpG）二核苷酸上，可导致基因沉默，其过程由 DNA 甲基转移酶（DNMTs）和十一 - 易位（TET）家族酶调控。组蛋白修饰包括甲基化、乙酰化等，对基因表达有着重要影响。例如，组蛋白甲基化根据修饰模式和化学计量对遗传表达具有多效性，组蛋白乙酰化则可增加基因可及性。RNA 调控方面，非编码 RNA（ncRNAs）和 RNA 修饰在免疫细胞功能调节中发挥重要作用，如微小 RNA（miRNA）可靶向信使 RNA（mRNA）调节细胞功能12。
免疫细胞的表观遗传调控：

适应性免疫细胞：T 细胞是肿瘤免疫中最重要且复杂的免疫细胞。CD4⁺ T 细胞可分化为多种亚型，不同亚型通过分泌细胞因子影响肿瘤免疫，其分化和功能受 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 调控的共同影响。例如，TET2 对 Th1 细胞的分化和功能至关重要，而 DNMT1 和 TET2 则参与调节 Treg 细胞的分化。CD8⁺ T 细胞包含多种分化亚型，其分化和功能同样依赖于表观遗传机制。DNA 甲基化在其分化过程中发挥重要作用，如在幼稚向效应 T 细胞分化时，相关基因的甲基化状态会发生改变。组蛋白修饰和 RNA 调控也影响着 CD8⁺ T 细胞的功能，如 EZH2 可调节 CD8⁺ T 细胞的分化，而一些 miRNA 可影响其细胞毒性。B 细胞在癌症免疫中的作用逐渐受到重视，其可分为抗肿瘤 B 细胞和调节性 B 细胞（Breg）。Breg 细胞的免疫抑制表型受 DNA 甲基化和组蛋白修饰的调控，而抗肿瘤 B 细胞的抗原呈递和抗体分泌功能也与表观遗传密切相关34。
固有免疫细胞：自然杀伤细胞（NK 细胞）通过识别肿瘤细胞表面的分子来发挥抗癌作用。DNA 甲基化影响 NK 细胞的分化和细胞毒性，如 Ifng 启动子区域的甲基化状态与 NK 细胞的功能相关。组蛋白修饰和 RNA 调控也参与调节 NK 细胞的功能，如组蛋白乙酰化可影响 NK 细胞的细胞因子分泌。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有高度异质性，可分为 M1 样和 M2 样巨噬细胞。DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 调控在 TAMs 的极化和功能调节中起重要作用，如 DNMT3b 可抑制 M2 极化，而一些 miRNA 可调节 TAMs 的极化方向。树突状细胞（DCs）负责抗原呈递，其功能受表观遗传调控。DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 调控影响 DCs 的分化、成熟和功能，如 EZH2 对 DCs 的成熟至关重要，而 METTL3 可影响 DCs 的激活。髓源性抑制细胞（MDSCs）是一群具有免疫抑制功能的细胞。DNA 甲基化、组蛋白修饰和 RNA 调控参与调节 MDSCs 的分化、功能和扩增，如 DNMT3a 和 DNMT3b 可抑制 MDSCs 的功能，而一些 miRNA 可影响其免疫抑制作用56。

表观遗传药物的临床应用：多种靶向表观遗传调节剂的药物在临床试验中显示出良好的疗效。DNA 甲基化调节剂如 DNMT 抑制剂可重塑免疫细胞表型，增强抗肿瘤免疫。组蛋白修饰调节剂包括 HDAC 抑制剂、EZH2 抑制剂等，可调节免疫细胞功能，但其效果具有复杂性。同时，表观遗传药物与免疫疗法（如免疫检查点阻断剂和过继细胞疗法）联合使用，可产生协同效应，提高治疗效果78。

研究结论表明，表观遗传在免疫细胞的调控中起着至关重要的作用，为癌症治疗提供了潜在的策略。通过靶向表观遗传调节剂，可以重塑免疫细胞功能，增强抗肿瘤免疫。然而，目前表观遗传药物仍存在一些问题，如需要合适的时间观察响应、可能带来副作用、存在脱靶效应等。未来，需要进一步研究优化表观遗传药物的剂量、递送方式，提高其特异性，以减少毒性和脱靶效应。同时，探索新的表观遗传靶点和通路，将为癌症治疗带来更多的希望。此项研究为癌症治疗开辟了新的方向，有望推动癌症治疗领域取得更大的突破，为众多癌症患者带来新的生机。