Science:首次解析帕金森病关键蛋白PINK1的结构

时间:2025年3月17日
来源:生物通

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PINK1蛋白首次发现于20多年前,与帕金森病直接相关,但直到现在,人们才第一次观察到人类PINK1的结构,以及它如何附着在线粒体表面并被激活。

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科学家们在对抗帕金森病的斗争中取得了巨大进展。近日,澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所(WEHI)的研究人员首次确定了与线粒体结合的人类蛋白质PINK1的结构,解开了数十年的谜团。

PINK1蛋白首次发现于20多年前,与帕金森病直接相关,但直到现在,人们才第一次观察到人类PINK1的结构,以及它如何附着在线粒体表面并被激活。这项研究成果于3月13日发表在《Science》杂志上。

共同通讯作者、WEHI帕金森病研究中心实验室负责人David Komander博士表示:“这是帕金森病研究的一个重要里程碑。我们终于观察到PINK1并了解它是如何与线粒体结合的,这令人难以置信。我们的结构揭示了许多改变PINK1的新方法,有望改变帕金森病患者的生活。” 

帕金森病是一种隐匿起病的疾病,通常需要数年甚至数十年才能确诊。它通常伴有震颤,还有近40种症状,包括认知障碍、语言问题、体温调节和视力问题等。澳大利亚有超过20万人患有帕金森病,其中10%-20%的人患有早发性帕金森病(EOPD),即在50岁以下确诊。

帕金森病的特征之一是脑细胞死亡。人体内每分钟大约有5,000万个细胞死亡并被替换,但与其他细胞不同,当脑细胞死亡后,它们被替换的速率极低。

线粒体在所有生物的细胞中产生能量,需要大量能量的细胞可能包含成百上千个线粒体。PARK6基因编码PINK1蛋白,这种蛋白检测受损的线粒体并对它们进行标记,以便后续清除,进而支持细胞生存。

“PINK1是一种泛素激酶和Parkin激酶,可作为线粒体损伤信号的早期传感器,”作者解释说。当线粒体受损时,它们会停止产生能量并向细胞释放毒素。在健康人体内,当线粒体受损时,PINK1会聚集在线粒体膜上,并通过泛素分子发出信号,表明受损的线粒体需要被清除。

之后,人体会通过线粒体自噬(mitophagy)过程清除受损的细胞。PINK1的泛素信号仅针对受损线粒体,当帕金森病患者的PINK1发生突变时,受损线粒体会在细胞中积累。

主要作者、WEHI高级研究员Sylvie Callegari博士表示,PINK1的工作分为四个不同的步骤,其中前两个步骤此前从未观察到。首先,PINK1感知线粒体损伤。然后,它附着在受损的线粒体上。一旦附着,它就会加上泛素标记,并与一种名为Parkin的蛋白质结合,以便回收受损的线粒体。

作者进一步解释说:“在健康的线粒体中,PINK1通过外膜转运酶(TOM)复合体转运至线粒体外膜,通过内膜转运酶(TIM)23复合体插入线粒体内膜,被内膜蛋白酶PARL切割,然后逆向转运,并被蛋白酶体降解。”

帕金森病患者若发生PINK1突变,线粒体自噬过程就无法正常运行,毒素在细胞内积累,最终导致细胞死亡。“泛素激酶PINK1的突变会导致早发性帕金森病,“作者称。”全长的PINK1结构对于开发和了解PINK1激活剂以及治疗帕金森病至关重要。”

不过到目前为止,科学家们一直无法观察这种蛋白的结构,也无法了解它是如何附着在线粒体上并被激活的。尽管昆虫PINK1激酶结构域的多个结构为人们提供了PINK1如何激活的分子细节,但人类PINK1的结构一直无法确定,且包含多个患者突变的N端结构也无法解析。

Callegari说:“这是我们第一次观察到人类PINK1附着在受损线粒体表面,它揭示了一系列作为对接位点的蛋白质。我们还首次观察到帕金森病患者体内的突变是如何影响人类PINK1的。”

长期以来,人们一直提议将PINK1作为潜在的药物治疗靶点,但由于PINK1的结构及其如何附着在受损线粒体上仍不清楚,这一目标尚未实现。研究团队希望利用这些知识找到一种药物,以延缓或阻止PINK1突变患者的帕金森病发展。


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