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这一发现在一份预印本中被分享，它有助于阐明一大群异质基因是如何与自闭症有关的。
一篇新的预印本研究发表在《bioRxiv》上，揭示了敲低19个与自闭症相关的基因中的任何一个，都会扰乱一个包含许多调节大脑细胞早期增殖和分化的基因网络。先前的研究发现，一些自闭症患者携带该网络中某些基因的罕见变异，而另一些基因则在全基因组关联研究中被提及，这些研究表明常见的遗传变异可能共同作用，增加自闭症的发生概率。
“我们发现，当干扰单个与自闭症相关的基因时，许多与自闭症相关的基因表达发生了变化，这是一个非常有趣的信号。”波士顿儿童医院Christopher Walsh实验室的博士后研究员Rebecca Andersen说，“这或许可以解释为什么这些不同的自闭症相关基因的干扰最终会导致类似的神经发育表型，最终被诊断为自闭症。”
研究人员还发现，敲低19个基因中任意一个相邻的8段非编码RNA中的任何一个，也会改变该基因网络的表达。在敲低6段长非编码RNA后，自闭症相关基因在该网络中尤为显著。
这些发现有助于阐明大量且异质性的基因如何参与自闭症的发生，耶鲁大学医学院神经科学教授Nenad Sestan（未参与该研究）表示：“这个研究小组和其他人一直在试图从这些大数据集中寻找主题，我认为这项研究确实取得了进展。”
每个基因敲低实验都是通过CRISPR技术在人类神经祖细胞中逐一进行的，每次敲低都改变了多达2463个其他基因的表达，而且在所有实验中，差异表达基因之间存在显著的趋同性。研究人员通过批量测序神经祖细胞的RNA来评估表达水平，这种方法克服了以往使用脑类器官和死后脑组织研究的局限性。
“拥有一种非常均质的模型系统是一个巨大的优势。” Andersen说，“我们认为这种趋同性可能在不同细胞类型中普遍存在。然而，这些基因调控网络的具体设置可能确实具有细胞类型特异性。”
总体而言，该基因调控网络包括9294个蛋白编码基因和161个长非编码RNA。研究人员进一步分析了他们之前确定的1874个蛋白编码基因和5个长非编码RNA，这些基因被收录在一个名为Consensus-ASD的数据库中。
研究人员发现，78个基因调控多个Consensus-ASD基因的表达，其中最重要的调控因子是CHD8，这是一个与自闭症密切相关且参与染色质重塑的基因，已知它调控数十个其他与自闭症相关的基因。
另一个核心调控因子是REST，其靶基因在除一次外的所有敲低实验中均表现出表达变化。REST参与神经发生，之前并未被认为与自闭症相关。然而，加州大学圣地亚哥分校精神病学教授Lilia Iakoucheva（未参与该研究）指出，目前尚不清楚REST的干扰是否比其他神经元基因更多地改变自闭症相关基因的表达。她表示，研究人员需要通过验证网络中最重要靶点的活性，来确定自闭症基因是否比其他神经元基因更受这些因子的调控。
该网络还包括ZFX，这是一个位于X染色体上的转录因子，调控性别差异基因表达。ZFX之前已被与自闭症相关联，可能有助于解释该病在男孩中的高发率。
对于8段长非编码RNA中的4段，其RNA的敲低降低了相邻基因的表达。从治疗角度来看，这种变化令人沮丧，因为一些自闭症相关变异本质上会消除受影响基因拷贝的表达。如果能够通过操纵其相邻的长非编码RNA来增加健康基因拷贝的表达，或许可以恢复部分丧失的基因功能。
Andersen及其同事计划将Consensus-ASD和基因调控网络与他们的研究一起发表，以便其他人可以分析与自闭症相关的变异以及常见变异的连锁效应。研究人员正在测试沉默自闭症相关基因及其相邻长非编码RNA对不同脑细胞类型类器官中基因调控网络的影响，并计划将这些发现整合到研究中。
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