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来自巴塞罗那和德累斯顿的新研究：糖酵解——将糖转化为能量的过程——在早期发育中起着关键作用。不仅仅是燃料：糖酵解不仅仅是为细胞提供能量，它还有助于在细胞发育的关键时刻将细胞导向特定的组织类型。更好的胚胎模型：基于干细胞的胚胎模型依赖于糖酵解形成更类似于天然胚胎的结构。预测和控制培养皿中的发育：这些发现提高了我们预测和控制基于干细胞的胚胎模型如何发育的能力，进一步释放了生物学发现、疾病建模和药物毒性测试的潜力。
来自巴塞罗那和德累斯顿的新研究：糖酵解——将糖转化为能量的过程——在早期发育中起着关键作用。
不仅仅是燃料：糖酵解不仅仅是为细胞提供能量，它还有助于在细胞发育的关键时刻将细胞导向特定的组织类型。
更好的胚胎模型：基于干细胞的胚胎模型依赖于糖酵解形成更类似于天然胚胎的结构。
预测和控制培养皿中的发育：这些发现提高了我们预测和控制基于干细胞的胚胎模型如何发育的能力，进一步释放了生物学发现、疾病建模和药物毒性测试的潜力。
糖酵解是一种古老的代谢活动。它由一系列将葡萄糖转化为能量的反应组成。这个中心过程允许细胞生长、分裂和存活。从单细胞到像哺乳动物这样的复杂生物体，它从一开始就伴随着生命。科学家们已经广泛地研究了代谢在单个细胞中的作用，以了解它是如何影响它们的能量状态的，但关于糖酵解对细胞或细胞群的决定的影响的研究很少。
现在，西班牙巴塞罗那EMBL和德国德累斯顿马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所（MPI-CBG）的研究人员发现了糖酵解的指导潜力。他们表明，糖酵解不仅能够为细胞提供能量，还能够在早期胚胎发育的不同阶段控制细胞命运决定和干细胞胚胎模型的最终状态外观。
在《细胞干细胞》杂志上连续发表的两篇文章中，来自巴塞罗那EMBL的Vikas Trivedi和MPI-CBG的Jesse Veenvliet小组的研究人员使用了类胃原体和树干样结构，在由小鼠胚胎干细胞组成的体外干细胞胚胎模型中，研究了身体计划形成的早期步骤——这一过程为未来的器官发育奠定了基础。Kristina Stapornwongkul是Trivedi小组的博士后，也是奥地利维也纳分子生物技术研究所（IMBA）的新任组长，从2025年9月开始，她通过改变细胞生存和喂养的培养基中的葡萄糖浓度来研究糖酵解的作用。Veenvliet小组的博士生Alba Villaronga-Luque和Ryan Savill通过使用机器学习将成像数据与活性基因和代谢物随时间的分布相结合，研究了为什么一些树干状结构看起来比其他结构更像天然胚胎，并发现了糖酵解的关键作用。
Stapornwongkul意识到，阻断糖酵解会破坏两种重要组织类型的形成：中胚层（后来发育成肌肉、骨骼或血液）和内胚层（形成肝脏或肺部等器官）。相反，更多的细胞决定转变为外胚层组织，这种组织最终会形成我们的神经系统。这项研究表明，糖酵解有助于激活关键的信号通路（Wnt、Nodal和Fgf），这些信号通路引导细胞走向中胚层和内胚层。当糖酵解被阻断时，信号减弱，细胞发育为外胚层细胞。然而，当这些信号被人为地增强时，即使没有糖酵解发生，正常的细胞命运决定也会恢复。这突出了代谢作为影响细胞决策的特定信号通路的上游调节剂/激活剂的关键作用。能够通过改变培养基组成来控制细胞命运意味着人们也可以将细胞分化成自己感兴趣的组织类型。
“最让我惊讶的是糖酵解的双重作用：它的生物能量功能对生长很重要，它的信号功能对细胞命运决定至关重要。当我们抑制糖酵解时，我们清楚地看到内胚层和中胚层的损失，但我们能够通过激活信号通路来拯救这些细胞类型，即使在没有糖酵解的情况下，也就是说没有恢复生长。这表明我们可以将糖酵解的生物能量作用与其作为上游信号调节器的作用分离开来，强调在早期发育过程中存在两种不同的功能，”Stapornwongkul说。
“克里斯蒂娜的工作最令人兴奋的是新陈代谢和信号传导之间的等级关系，至少在有机体发育的早期阶段是这样。这一结果有助于对代谢和模式之间关系的新兴观点，这是EMBL内外其他实验室感兴趣的主题。从进化的角度来看，这是令人兴奋的，因为新陈代谢早于信号传导：即使是单细胞生物也依赖新陈代谢，而信号传导是在进化的后期出现的。这引起了我对代谢在多细胞起源中的作用的好奇。这项研究标志着我们小组一个令人兴奋的新方向的开始，”Trivedi说。
Villaronga-Luque和Savill发现，代谢的早期变化导致了躯干样结构的最终状态外观的差异，这是一种基于干细胞的胚胎躯干发育模型，形成了产生脊柱（中胚层）和脊髓（外胚层）的组织。这些结构使得研究哺乳动物胚胎发育成为可能，否则哺乳动物胚胎发育隐藏在母亲的子宫中，而不需要进行动物实验。尽管这些基于干细胞的胚胎模型的许多特征与胚胎相似，但它们无法发育成功能齐全的生物体。
它们广泛应用的一个主要障碍是，它们比胚胎更容易变化：即使在相同的条件下生长，一些干细胞团块发育成与胚胎非常相似的结构，而另一些则不是。这种可变性使其难以用于需要高度可重复基线的研究目的，例如疾病建模或毒性研究。Villaronga-Luque和Savill特别观察到，产生能量的两个不同过程——糖酵解和氧化磷酸化——之间的平衡影响了干细胞胚胎模型的可变性。通过糖酵解，细胞通过分解葡萄糖来产生能量。具有“甜食”的树干状结构更依赖于糖酵解来通过分解糖来获取能量，它们的发育与胚胎最相似，而缺乏“甜食”的树干状结构大多形成了外胚层。和Stapornwongkul一样，他们发现糖酵解激活了像Wnt这样的信号通路，影响细胞的决定，并最终影响结构与胚胎的相似程度。最后，他们表明，用药物促进糖酵解改善了树干状结构的外观。
“为了揭示干细胞胚胎模型中这种差异的原因，你需要在发育的早期进行测量，看看哪里出了问题。然而，这样的测量通常会破坏样品，因此我们不知道它是否会发展成一个成功的结构。这是我们能够解决的挑战。”Villaronga-Luque说。
“通过将定量成像分析与机器学习相结合，我们发现了可以预测其发展结果的结构的关键特征。有了这种预测能力，我们就可以研究最终状态未知的结构的表达谱，”萨维尔说。
“通过能够预测基于干细胞的胚胎模型的未来外观，我们的团队可以证明早期代谢状态控制着模型看起来像胚胎的程度，这可以通过改变药物的代谢活动来调节。”这种基于干细胞的胚胎模型和其他类型的类器官的预测能力，不仅有可能有助于取得新的基础生物学发现，而且有可能改善基于干细胞的胚胎模型，用于需要高可重复性的应用，包括疾病建模、遗传筛选和毒性研究。”Veenvliet说。
这些研究标志着发育和组织生物学新范式的开始。它使新陈代谢成为研究早期发育阶段的焦点，为研究早期细胞决策和胚胎发育提供了新的工具。令人兴奋的是，这两项研究表明，在胚胎发生的不同阶段，糖酵解作用通过类似的机制来确保身体计划的适当发育。
Integrated molecular-phenotypic profiling reveals metabolic control of morphological variation in a stem-cell-based embryo model
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