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Ludwig癌症研究中心的一项研究发现了一种治疗急性髓性白血病（AML）的新策略。急性髓性白血病是一种侵袭性血癌，诊断后的中位生存时间仅为8.5个月。
路德维希癌症研究中心的一项研究确定了一种治疗急性髓性白血病（AML）的新策略，AML是一种侵袭性血癌，诊断后的中位生存时间仅为8.5个月。
虽然AML是一种遗传异质性疾病，但其所有亚型都有一个共同特征：骨髓中髓系祖细胞分化受损。这种分化阻断导致这些细胞的未成熟前体在骨髓和循环中积累，最终损害血细胞补充（造血）和其他基本生物功能的正常过程。
由Ludwig Oxford的Yang Shi和Amir hosseini，以及宾夕法尼亚大学和赫尔辛基大学的同事共同领导的研究人员在最新一期的《自然》杂志上报告了一种潜在的新型联合疗法，在临床前研究中，通过以两种不同的机制方式拆除分化障碍来治疗一些AML亚型。
Shi教授说：“我们已经确定的药物组合通过激活驱动细胞分化的基因，同时抑制促进细胞增殖和癌症生长的基因来起作用。”
细胞前体无法分化为成熟的髓样细胞，这是AML的一个决定性特征，长期以来，它一直指向一种治疗癌症的策略：利用药物来绕过这种发育障碍的可能性。事实上，AML的一种亚型——急性早幼粒细胞白血病（APL）——已经用两种药物（全反式维甲酸和三氧化二砷）进行了这种治疗，这两种药物将APL细胞推进分化过程。这种联合疗法治愈了约95%的APL病例，但仍迫切需要确定治疗其他AML患者的类似策略。
规避分化阻断的一种方法是通过靶向驱动白血病干细胞现象的功能失调基因表达程序。这些变化是由酶的异常活性引起的，这些酶通过化学修饰DNA及其组蛋白包装来调节基因表达。其中一种“表观遗传”酶LSD1在2004年被Shi和他的同事发现，并被证明可以清除附着在组蛋白上的甲基。lsd1在AML细胞中高水平表达，已知有助于维持白血病干细胞。
Hosseini说：“虽然LSD1抑制剂已经开发出来，并显示出在AML干细胞中诱导分化，但由于单独使用时的毒性，它们在临床研究中取得的成功有限。为了限制这种毒性，我们认为我们应该尝试寻找其他可以与LSD1抑制剂协同作用的药物，以克服分化阻滞并抑制癌细胞的增殖。”
利用小鼠白血病细胞，研究人员筛选了多种分子来实现这种协同作用，最终确定了GSK3α/β酶的抑制剂。GSK3抑制剂已经在临床试验中被评估为抗癌药物，并且患者耐受性良好。当与低剂量的LSD1抑制剂联合使用时，GSK3抑制剂在实验室培养中诱导多种AML亚型的分化并抑制细胞增殖。
Hosseini、Shi及其同事随后证明，治疗诱导白血病细胞分化，抑制其增殖，延长了移植了人类AML细胞的小鼠的存活时间。此外，他们的实验表明，这种药物组合选择性地靶向白血病细胞，而不是健康的造血细胞，从而降低了患者中毒的风险。
Hosseini说：“我们也被这种联合治疗在白血病细胞中诱导的基因表达特征与在活得相对较长的AML患者的癌细胞中观察到的基因表达特征相关的观察结果所鼓舞。”
研究人员描述了联合治疗通过重新连接基因表达程序来抑制驱动癌症和促进分化的白血病细胞的干细胞样特征的分子机制，这可能对其他由WNT信号通路过度激活驱动的癌症具有重要的治疗意义。
Shi说：“我们的研究结果提供了令人信服的证据，支持在AML患者中测试这种联合疗法，特别是因为所涉及的两种抑制剂不仅可用，而且已经开发用于人类使用，目前正在临床试验中进行评估。”
Perturbing LSD1 and WNT rewires transcription to synergistically induce AML differentiation
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