RNase1 驱动的 ALK 激活：非小细胞肺癌的致癌新机制与靶向治疗新曙光

时间：2025年4月19日

来源：Signal Transduction and Targeted Therapy

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为解决约 35 - 50% 无酪氨酸激酶突变或重排的非小细胞肺癌（NSCLC）患者无法从现有靶向治疗中获益的问题，研究人员开展了关于 RNase1 驱动的 ALK 激活（RDAA）在 NSCLC 中作用的研究。结果发现 RDAA 是致癌驱动因素，相关癌细胞对 ALK 抑制剂敏感，研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为非突变 NSCLC 患者的治疗带来了新的希望。

肺癌，这个 “癌症杀手”，多年来一直稳居全球癌症相关死亡原因的榜首，其中非小细胞肺癌（NSCLC）又占了大多数病例。如今，靶向治疗已成为肺癌治疗的重要手段，对于携带特定致癌驱动突变（如 EGFR、KRAS^G12C等）的 NSCLC 患者，靶向治疗效果显著。比如，使用第三代 EGFR - TKIs（如奥希替尼）治疗敏感的 EGFR 突变肿瘤，缓解率超 65% ，无进展生存期达 9 - 12.4 个月；针对 KRAS^G12C突变的癌症患者，索托拉西布和阿达格拉西布等靶向药物也显著改善了患者的生存结局。

然而，令人遗憾的是，约 35 - 50% 的 NSCLC 患者没有酪氨酸激酶突变或重排（非突变），他们无法从当前的靶向治疗中获益。这一现状促使科研人员迫切寻找新的致癌驱动因素，探索相应的靶向治疗方法，以扩大能从靶向治疗中获益的 NSCLC 患者群体，改善患者的整体预后。

在此背景下，四川大学华西医院等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们发现了人分泌型核糖核酸酶 1（RNase1）的一种非经典作用，即 RNase1 可与肺癌细胞中的野生型 ALK 结合并激活它，进而触发下游信号通路，这种现象被命名为 RNase1 驱动的 ALK 激活（RDAA）。研究表明，RDAA 细胞表现出更强的细胞增殖、迁移和集落形成能力，在体内也促进了肿瘤的形成。更为关键的是，RDAA 肺癌细胞对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 ALK 抑制剂高度敏感。在 RDAA 阳性的 NSCLC 细胞系来源和患者来源的异种移植肿瘤模型中，使用 ALK 抑制剂治疗后，肿瘤生长受到抑制，生存期显著延长。此外，研究人员通过免疫组化染色分析两个不同的人 NSCLC 组织队列，确定了部分 RDAA 阳性患者。在接受 ALK 抑制剂治疗的 9 名 RDAA 阳性 NSCLC 患者中，5 名获得了客观缓解，其中 2 名完全缓解。这一研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为非突变 NSCLC 患者的治疗带来了新的希望。

研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：一是细胞实验技术，对多种肺癌细胞系进行培养和处理，观察细胞的增殖、迁移等行为；二是动物实验技术，建立裸鼠皮下和原位肺癌模型，评估肿瘤的生长和对药物的反应；三是免疫组化技术，使用针对 RNase1、磷酸化 ALK 等的单克隆抗体，对患者的肿瘤组织进行染色，鉴定 RDAA 阳性肿瘤；四是临床研究，对符合条件的 RDAA 阳性患者进行招募和治疗，评估治疗效果。

下面详细介绍研究结果：

RNase1 与 ALK 的相互作用：研究人员克隆纯化了 13 种人分泌型 RNases，经实验发现，在这 13 种核糖核酸酶中，只有 RNase1 能与表达野生型 ALK 的 H1299 人肺癌细胞中的内源性 ALK 结合，并诱导 ALK 在 Y1604 位点磷酸化，激活 ALK。通过多种实验手段，如免疫共沉淀、体外结合亲和力测定等，证实了 RNase1 与 ALK 的结合，且这种结合不依赖 RNase1 的核糖核酸酶活性。
RDAA 的致癌作用：在体外实验中，过表达 RNase1 的 H1299 细胞在细胞增殖、生长、集落形成和迁移方面表现更优，而敲低 ALK 则会削弱这些效应；敲低 PC - 9 细胞中的 RNase1，会降低磷酸化 ALK 水平，抑制细胞增殖和迁移，添加纯化的 RNase1 蛋白后这些功能又得以恢复。在体内实验中，将共表达 ALK 和 RNase1 的 NIH - 3T3 细胞（RDAA 细胞）注射到裸鼠体内，能形成皮下肿瘤，且肿瘤大小与 RNase1 表达和磷酸化 ALK 水平相关。
RDAA 肿瘤对 ALK 抑制剂的敏感性：由于 RDAA 肺癌细胞与 ALK 重排的肺癌细胞功能和下游信号相似，研究人员探究了 ALK 抑制剂对 RDAA 肺癌细胞的作用。体外实验显示，RDAA 细胞对三种 FDA 批准的 ALK 抑制剂（克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼）更为敏感。体内实验中，在皮下和原位肺癌小鼠模型中，使用 ALK 抑制剂色瑞替尼治疗后，RDAA 肿瘤生长减缓，小鼠生存期延长，肿瘤组织中 ALK 磷酸化受到抑制。
NSCLC 患者中 RDAA 的鉴定及临床疗效：研究人员分析了 48 例无 ALK 重排的 NSCLC 患者和 15 名正常个体的肿瘤组织和血浆样本，发现 NSCLC 患者血浆中 RNase1 浓度显著高于正常人，肿瘤组织中 RNase1 表达水平也更高，且两者呈正相关。通过免疫组化染色，以 RNase1、p - ALK Y1604 和 p - ALK Y1282/1283 作为生物标志物，在两个独立的 NSCLC 样本队列中鉴定出 RDAA 阳性患者。开展的临床治疗研究显示，9 名接受克唑替尼或恩沙替尼治疗的 RDAA 阳性患者，客观缓解率达 55.6% ，疾病控制率达 88.9% ，部分患者生存期超过 35 个月。

研究结论和讨论部分指出，RDAA 是一种新的致癌驱动因素，为约 8.5% 的 NSCLC 患者提供了潜在的治疗靶点，ALK 抑制剂有望用于治疗 RDAA 阳性的 NSCLC 患者。然而，目前研究还存在一些局限性，如 RDAA 对肿瘤转移的影响尚不明确，且由于 ALK 在非 ALK 重排肿瘤中表达低，现有诊断方法容易忽视，可能导致患者无法接受合适的靶向治疗。为此，研究人员提出了新的 RDAA 阳性诊断标准，后续还将进一步完善诊断标准，推动 RDAA 靶向治疗的广泛应用。总之，该研究为非突变 NSCLC 患者的治疗开辟了新途径，具有重要的临床意义和潜在应用价值。