肥胖治疗新探索：揭秘 GLP1-RA 与减肥手术体重变化的遗传密码

时间：2025年4月19日

来源：Nature Medicine

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肥胖问题严峻，GLP1-RA 和减肥手术（BS）虽能减重，但遗传因素对其疗效影响不明。研究人员分析 9 个多血统生物样本库的 10,960 人，发现已知遗传因素对 GLP1-RA 疗效影响有限，BS 中较高 BMI 多基因评分与较低减重相关，为肥胖治疗提供参考。

在当今社会，肥胖已然成为一个严峻的公共健康挑战，如同一场无声的 “流行病” 在全球蔓延。据统计，高达 75% 的成年肥胖者尝试减肥，然而真正能取得持久成功的人却寥寥无几。在这场与肥胖的 “斗争” 中，胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP1-RA）和减肥手术（BS）成为了备受瞩目的 “武器” 。GLP1-RA 自 20 世纪 80 年代被发现以来，因其能促进胰岛素从胰腺 β 细胞释放，调节血糖水平，于 2005 年获批用于治疗 2 型糖尿病（T2D），2014 年又因其能减少食物摄入而被批准用于肥胖治疗。临床试验表明，使用利拉鲁肽和司美格鲁肽等 GLP1-RA 药物，患者体重可降低 6%-16%，这使得 GLP1-RA 的使用在全球范围内迅速增加。与此同时，减肥手术（BS）对于严重肥胖且伴有代谢合并症（体质指数（BMI）≥35 kg/m²）的患者来说，是一种持久有效的治疗方法。大规模观察性研究显示，接受减肥手术的患者不仅体重显著下降，心血管疾病风险降低，全因死亡率也有所减少，T2D、高血压和高血脂的缓解率也更高。

尽管 GLP1-RA 和 BS 在减肥方面都展现出了显著的效果，但它们的有效性存在差异。部分 BS 患者在术后第一年可能无法达到预期的减肥效果，甚至在两年内出现体重反弹；GLP1-RA 的降糖效果也会因患者的 β 细胞功能、C 肽水平和基因变异等因素而有所不同。此外，除了 T2D、性别和基线体重外，导致体重减轻反应差异的因素仍不明确，患者的依从性差异也可能进一步加剧这种变异性。遗传学被认为是影响减肥治疗效果差异的潜在因素，但此前对其作用的研究十分有限。而且，不同遗传血统和医疗环境下，这些肥胖治疗方法的有效性也缺乏深入探索。

为了解开这些谜团，来自多个国家和机构的研究人员携手开展了一项大规模研究。研究人员整合了来自 6 个国家、9 个多血统生物样本库的 10,960 名个体的数据，涵盖了 6 个主要大陆血统群体。他们旨在通过真实世界数据，全面刻画 GLP1-RA 和 BS 的减肥效果；识别可能影响 GLP1-RA 和 BS 减肥效果差异的遗传因素，找出最能从这些治疗中获益的患者群体；并比较 GLP1-RA 和 BS 在不同大陆血统群体中的减肥效果差异。

该研究主要采用了以下几种关键技术方法：一是收集多个生物样本库数据，包括芬兰赫尔辛基大学医院（HUS）、爱沙尼亚生物样本库（ESTBB）、英国生物样本库（UKBB）等 9 个样本库，获取丰富的样本信息；二是确定遗传暴露因素，选择如 BMI 和 T2D 的多基因评分（PGS）、GLP1R、PCSK1 和 APOE 基因的编码变异等进行分析；三是运用线性回归模型，在调整基线体重、性别、年龄等因素后，探究遗传暴露对体重变化的影响，并通过固定效应逆方差加权法进行荟萃分析。

研究结果如下：

GLP1-RA 和 BS 在不同血统群体中的减肥效果：研究发现，GLP1-RA 使用者的平均体重变化为 - 3.93%（不同研究范围为 - 1.08% 至 - 7.07%），BS 患者的平均体重变化为 - 21.17%（-15.00% 至 - 27.72%）。在 GLP1-RA 使用者中，与欧洲血统的个体相比，非洲和混合美洲血统的个体体重变化显著更低。而在 BS 患者中，不同血统群体之间的体重变化差异无统计学意义。
人口统计学因素与体重变化的关系：基线体重与 GLP1-RA 和 BS 治疗后的体重减轻均显著相关，基线体重越高，体重减轻越多。女性在两种治疗中也表现出更高的体重减轻幅度。此外，治疗开始时年龄较大仅与 BS 治疗后的体重减轻较少相关。
遗传因素与体重变化的关系：在 GLP1-RA 使用者中，经过多重检验校正后，未发现任何遗传暴露与体重减轻存在显著关联。而在 BS 患者中，较高的 BMI PGS 与较低的体重减轻显著相关，较高的 T2D PGS 也与较低的体重减轻存在名义上的关联。不过，BMI PGS 与体重减轻之间的关联在不同研究中存在显著异质性。
敏感性分析：研究人员进行了一系列敏感性分析，包括改变结果定义、调整协变量、进行亚组分析和采用不同统计模型等。结果显示，这些分析均未改变主要分析中观察到的 GLP1-RA 治疗后 BMI 和 T2D PGS 对体重减轻无显著影响的结论。对于 BS 治疗，部分敏感性分析中 BMI PGS 对体重减轻的影响有所减弱，当从模型中去除基线体重调整时，该关联不再具有统计学意义。

在结论和讨论部分，研究表明 GLP1-RA 治疗在携带 GLP1R 基因常见非同义突变的个体以及 BMI 和 T2D 遗传风险较高的个体中同样有效。虽然 BS 在 BMI PGS 较高的个体中效果略差，但这种差异在临床上可能并不显著。两种干预措施在不同血统群体中均能实现持续体重减轻，但与血统相关的社会经济因素对体重减轻差异的影响仍需进一步研究。该研究为肥胖治疗提供了重要的参考依据，有助于医生更精准地制定减肥方案，同时也为未来的研究指明了方向，如探索更强大的 PGS 或聚焦于仅为减肥而使用 GLP1-RA 的个体。这一研究成果发表在《Nature Medicine》上，为全球肥胖治疗领域注入了新的活力，有望推动肥胖治疗技术的进一步发展和完善，帮助更多人摆脱肥胖的困扰。