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本期推荐：荷兰拉德堡德大学团队通过LPS诱导的系统性炎症模型，结合单细胞RNA测序技术，揭示了急性炎症期CD163+SLC39A8+CALR+单细胞亚群（infMono）的涌现特征，发现免疫抑制期骨髓造血功能受损与IFN-I信号通路抑制的关键机制。研究证实IFNβ可恢复单细胞功能，为脓毒症和COVID-19等炎症性疾病的免疫治疗提供新思路，成果发表于《Nature Immunology》。
在人类健康面临严峻挑战的今天，系统性炎症相关疾病如脓毒症和COVID-19导致的死亡率居高不下，约占全球死亡总数的20%。这类疾病通常呈现典型的双相病理特征：先是来势汹汹的"细胞因子风暴"，随后却陷入令人担忧的免疫抑制状态，使患者极易遭受继发感染。尽管临床观察早已发现这种免疫麻痹现象与晚期死亡率密切相关，但背后的分子机制始终笼罩在迷雾之中。更棘手的是，现有小鼠模型因物种差异难以准确模拟人类炎症反应，而患者群体又存在病因、感染部位和基础疾病的巨大异质性，这些都严重阻碍了相关研究的深入开展。
荷兰拉德堡德大学医学中心联合公主马克西玛儿童肿瘤中心的研究团队另辟蹊径，采用标准化的人体内模型——脂多糖（LPS）诱导的系统性炎症，结合前沿的单细胞RNA测序技术，首次全景式描绘了从急性高炎症期到晚期免疫抑制期的动态演变过程。这项发表于《Nature Immunology》的研究不仅鉴定出炎症特异性单核细胞亚群，更揭示了I型干扰素（IFN-I）信号通路在骨髓造血功能障碍中的核心作用，并开创性地提出IFNβ的治疗潜力。
研究团队采用多组学联合作战策略：通过静脉注射2 ng/kg LPS建立人体炎症模型（n=7），采集基线、4小时和7天三个时间点的骨髓与外周血样本；运用10x Genomics平台进行单细胞RNA测序，获得116,183个细胞的转录图谱；通过流式细胞术动态监测单核细胞亚群变化；结合体外刺激实验评估细胞功能状态；并整合公共数据库中脓毒症和COVID-19患者数据验证临床相关性。
急性炎症期的单细胞图谱惊现"特种部队"——研究人员在LPS刺激4小时后，从骨髓到外周血中均检测到一群携带独特分子标签（CD163+SLC39A8+CALR+）的炎症性单核样细胞（infMono）。这群细胞高表达炎症相关基因（如CD14、LITAF）和未成熟前单核细胞标志物RETN，却下调了主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子，呈现典型的"紧急骨髓造血"特征。更引人注目的是，这种infMono特征程序在细菌性脓毒症和重症COVID-19患者中同样高度活跃，证实了实验模型的临床相关性。
免疫抑制期展现"元气大伤"的免疫系统：首次LPS挑战7天后，当研究人员再次施加相同刺激时，志愿者体温升高、心率加快等临床症状显著减弱，关键炎症因子（TNF、IL-6等）的释放量平均降低30%。单细胞分析揭示这一阶段存在三大特征：①单核细胞成熟受阻——中间型（iMonos）和非经典单核细胞（ncMonos）数量锐减；②IFN-I反应基因表达全面下调；③免疫细胞"记忆性麻痹"——对多种病原体相关分子模式（PAMPs）的应答能力普遍下降。这种骨髓造血功能障碍同样在脓毒症恢复期和COVID-19康复者中得到印证。
机制探索发现关键"开关"：通过非负矩阵分解（NMF）算法，研究人员锁定两个关键基因程序——富含FCGR3A的ncMono程序和包含IRF7的IFN-I反应程序。当用IFNβ处理免疫抑制期的单核细胞时，不仅TNF、IL-6等炎症因子分泌能力恢复，BST2等IFN刺激基因（ISGs）表达也显著回升。更令人振奋的是，体外培养实验证实IFNβ能促进经典单核细胞（cMonos）向中间型分化，且该效应可被IFNAR抗体阻断，证实了IFN-I信号通路对单核细胞成熟的正向调控作用。
这项研究犹如打开了解读系统性炎症的"分子密码本"：首次在人体内证实急性炎症会触发骨髓"紧急预案"产生特殊单核细胞亚群，而持续的炎症状态则导致IFN-I信号通路"断电"，进而造成免疫细胞"断代"——成熟障碍。更重要的是，研究提出的IFNβ治疗方案犹如"免疫系统充电宝"，为逆转脓毒症和COVID-19等疾病的免疫抑制状态提供了精准干预靶点。未来研究可进一步探索不同性别对炎症反应的差异，以及优化IFNβ的给药时机和剂量，这将为临床转化奠定坚实基础。
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