编辑推荐：
为解决帕金森病(PD)细胞疗法的临床转化难题，欧洲跨国团队开展人胎儿腹侧中脑(hfVM)组织移植开放标签试验。研究通过标准化双中心移植11例患者发现，虽未达主要终点(UPDRS III评分改善)，但部分患者显现多巴胺摄取改善([18F]FDOPA PET证实)及L-DOPA剂量降低。该研究揭示了hfVM移植面临的组织供应、手术标准化等瓶颈，为干细胞替代疗法设计提供了关键范式。
帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管左旋多巴(L-DOPA)等药物可缓解症状，但长期使用会导致运动并发症。过去三十年间，科学家们一直探索通过移植多巴胺能神经元替代丢失的细胞回路，其中人胎儿腹侧中脑(hfVM)组织移植曾带来希望——部分患者在开放标签试验中获得长达数十年的症状改善，甚至可停用药物。然而，两项NIH资助的随机对照试验却得出阴性结果，且约半数患者出现致残性移植物诱导运动障碍(GIDs)，使得该疗法陷入争议。
为厘清这一疗法的临床转化潜力，由剑桥大学、隆德大学等机构组成的TransEuro联盟设计了一项开放标签试验。研究团队面临三大核心挑战：如何解决胎儿组织来源的伦理与供应限制？能否通过优化手术方案避免GIDs？移植后多巴胺神经环路重建与临床改善是否存在量效关系？这项历时十年的跨国研究结果近期发表于《Nature Biotechnology》，为干细胞治疗时代提供了承前启后的关键数据。
研究采用多中心设计，从观察性队列中随机筛选11例患者接受hfVM移植（英国8例/瑞典3例），16例作为自然史对照。关键技术包括：标准化hfVM解剖（基于胚胎标志物）、双中心差异化移植设备（瑞典用Rehncrona-Legradi装置/英国用仿制TRN3/TRN4）、三重免疫抑制方案（环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松），以及多模态PET成像（[18F]FDOPA评估多巴胺代谢、[11C]PE2I检测多巴胺转运体、[11C]DASB示踪5-HT系统）。
主要终点结果部分令人失望：移植36个月后，移植组与对照组在UPDRS III"OFF"期评分无显著差异。但深挖数据发现"设备效应"——瑞典中心使用原装R-L设备的3例患者改善更明显（UPDRS III降幅达19.7分），而英国改良设备组仅降7.5分。PET成像显示戏剧性差异：仅1例患者([18F]FDOPA Ki恢复至正常水平（0.0107±0.00119），7例患者在18个月时出现多巴胺摄取改善，但整体恢复率（6.92%）远低于历史数据（70.43%）。值得注意的是，移植组L-DOPA等效日剂量降幅显著（516.5→15.6 mg），"OFF"期时间减少7.75%，提示存在生物学效应。
安全性方面，3例（27%）出现非致残性GIDs，与[11C]DASB BPND显示的5-HT神经支配增加相关。两例脑出血（发生率1.9%/针道）均未遗留后遗症，但1例因免疫抑制导致卡波西肉瘤。最意外的解剖学发现是患者79的双侧移植物均误植于纹状体外侧，该事件促使试验暂停审查，最终归因于难以解释的立体定位偏差。
讨论部分揭示了四大转化障碍：组织短缺（需3个胎儿/侧却常供应不足）、移植物存活率低（仅1例达正常多巴胺水平）、手术标准化困难（设备差异致疗效变异）、无法完全避免GIDs（与5-HT神经元污染相关）。这些发现直接推动了当前干细胞疗法（如STEM-PD试验）的设计优化：采用无血清培养排除5-HT前体细胞、标准化细胞剂量（MSK-DAO1产品含80万细胞/侧）、多中心统一手术方案。
该研究虽未实现hfVM疗法的临床转化，但其价值犹如"失败的成功"——通过严谨的阴性结果，明确了传统胎儿组织移植的技术天花板，为干细胞衍生多巴胺神经元疗法扫清了认知障碍。正如作者Roger A. Barker强调："当移植的多巴胺神经元密度达到临界阈值（约正常水平的50-60%）时，才可能产生具有临床意义的改善。"这一结论为新一代细胞产品提供了明确的疗效标杆，也解释了为何近年干细胞疗法转向高剂量移植策略（如京都试验计划移植200-400万细胞）。研究建立的长期自然史对照、视频盲法评估、多模态PET验证等范式，已成为神经再生医学临床试验的新标准。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
