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为解决蛇毒咬伤治疗中特异性抗毒血清覆盖范围有限的问题，研究人员通过从高免疫供体分离广谱中和抗体，结合磷脂酶A2(PLA2)抑制剂varespladib，构建了三组分鸡尾酒疗法。该组合能中和19种WHO重点蛇类的全毒液，为开发通用抗蛇毒制剂提供新思路。
每年全球有超过10万人死于蛇毒咬伤，这种被世界卫生组织列为"被忽视热带病"的威胁，主要源于现有抗蛇毒血清的局限性——每种血清通常只对特定蛇种有效，且存在血清过敏、半衰期短等问题。更棘手的是，全球600多种毒蛇产生的毒素具有高度异质性，仅眼镜蛇科(Elapidae)就包含300多种毒蛇，其毒液中占80%质量的三指神经毒素(3FTX)和磷脂酶A2(PLA2)存在显著种间差异。如何开发覆盖多种毒蛇的广谱抗毒制剂，成为困扰学界数十年的难题。
Centivax公司与美国国立卫生研究院疫苗研究中心的Jacob Glanville、Peter D. Kwong团队合作，从一位18年间接受856次多蛇种毒液自我免疫的独特供体入手，通过创新方法构建出三组分鸡尾酒疗法。这项突破性研究发表在《Cell》期刊，首次证明通过靶向毒素与宿主受体的保守结合界面，可实现跨物种的广谱中和。
研究采用四项关键技术：1)从高免疫供体构建噬菌体展示抗体库；2)通过迭代筛选获得靶向长链神经毒素(LNX)和短链神经毒素(SNX)的广谱中和抗体；3)X射线晶体学解析抗体-毒素复合物结构；4)19种WHO重点蛇类全毒液的动物保护实验验证疗效。
【广谱毒素中和抗体的鉴定】
研究人员首先从供体血浆中鉴定出对四种代表性LNX的高滴度抗体，其体细胞高频突变(SHM)率达12.06±1.62，显著高于普通抗体。通过噬菌体展示技术分离出的主导抗体LNX-D09，对22种眼镜蛇科毒液均显示结合活性，表面等离子共振(SPR)检测其对黑曼巴毒LNX的亲和力<74 pM。晶体结构揭示其通过模仿烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的α亚基环C结构，结合LNX上最保守的表位，这是其广谱中和的分子基础。
【广谱抗毒鸡尾酒的构建】
通过"迭代添加"策略，研究团队发现单用LNX-D09可完全保护小鼠抵御黑曼巴、眼镜王蛇等6种毒蛇的全毒液攻击。当加入PLA2抑制剂varespladib后，保护范围扩展至虎蛇、太攀蛇等3种PLA2主导毒性的蛇种。最后添加的SNX中和抗体SNX-B03，其晶体结构显示同样通过模拟nAChR结合界面实现广谱中和，使鸡尾酒对测试的19种毒蛇全部显示保护效果。
【地理与系统发育的广泛覆盖】
最终的三组分鸡尾酒(LNX-D09+SNX-B03+varespladib)展现出惊人的保护广度：对10种WHO一类毒蛇实现100%保护；对3种二类毒蛇完全保护；对其余6种毒蛇显著延长生存期3.7-10.5倍。保护范围涵盖北美、非洲、亚洲、澳大利亚等地的毒蛇，其系统发育多样性已覆盖眼镜蛇科300物种的最大遗传距离。
这项研究的重要意义在于：1)首次证明通过靶向毒素-受体保守界面可实现广谱中和；2)建立"迭代添加"的抗毒鸡尾酒开发范式；3)三组分方案即可覆盖主要医学相关毒蛇。相比传统抗毒血清，这种人源抗体组合具有半衰期长、安全性高、无需蛇种鉴定等优势，为全球抗蛇毒治疗带来革命性前景。研究同时揭示，蛇毒为维持对脊椎动物nAChR的结合能力，其毒素功能界面在进化中高度保守——这种"进化约束"恰成为广谱抗体的突破口。未来通过进一步优化抗体亲和力、延长小分子抑制剂半衰期，有望开发出真正意义上的"通用抗蛇毒制剂"。
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