《Nature Microbiology》益生菌调节先天免疫可以缓解小鼠肥胖和代谢疾病

时间：2025年5月8日

来源：Nature Microbiology

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为解决肥胖及其相关代谢疾病中肠道菌群与免疫系统的相互作用机制问题，西班牙高等科学研究委员会(CSIC)等机构的研究人员开展了一项关于Phascolarctobacterium faecium DSM 32890菌株抗肥胖作用的研究。通过大规模人类队列分析和小鼠模型实验，发现该菌株通过TLR2信号通路促进M2型巨噬细胞极化，抑制ILC1s炎症反应，显著改善肥胖相关代谢异常。研究为靶向肠道菌群-免疫轴治疗代谢疾病提供了新策略，发表于《Nature Microbiology》。

肥胖已成为全球公共卫生危机，与肠道菌群失调和慢性低度炎症密切相关。尽管已知某些益生菌能改善代谢异常，但特定菌株如何通过免疫调控缓解肥胖的机制仍不明确。西班牙高等科学研究委员会等机构的研究团队发现，人类肠道共生菌Phascolarctobacterium faecium与正常体重显著相关，其模式菌株DSM 32890在小鼠实验中展现出独特的抗肥胖特性。这项发表于《Nature Microbiology》的研究揭示了菌群-免疫-代谢轴的新调控机制。

研究采用多组学技术联用策略：首先对7,569例人类宏基因组进行MetaPhlAn 4分析；建立饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型，通过流式细胞术检测肠道免疫细胞亚群(如M1/M2巨噬细胞、ILC1s)；采用GW2580抑制剂阻断M2极化验证机制；体外实验通过HEK-Blue-hTLR2报告系统及骨髓来源巨噬细胞(BMDM)培养明确TLR2信号通路作用。

Large human multicohort study links P. faecium to normal weight
分析涵盖15个国家7,569例样本的队列显示，P. faecium在正常体重人群中的检出率显著高于肥胖者(41% vs 28%)，且该关联不受国籍、性别或年龄影响。同属菌种P. succinatutens则显示相反趋势，证实了种水平特异性。

P. faecium curbs adiposity and restores glucose homeostasis
高脂高糖饮食(HFHSD)小鼠经P. faecium干预后，体重增长减少25%，附睾白色脂肪组织(eWAT)重量降低35%。口服葡萄糖耐量试验显示，该菌显著改善胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和瘦素水平，但对胰岛素血症无影响，提示其作用独立于经典内分泌通路。

P. faecium reduces obesity-induced inflammation
流式分析发现菌处理组肠道M1/M2巨噬细胞比值降低，Treg细胞增加。同时，HFHSD诱导的ILC1s扩增被逆转，伴随防御分子分泌型IgA(sIgA)和抗菌肽(AMPs)如Reg3γ上调。血浆炎症因子IL-6、TNF-α等8种指标均恢复至正常水平。

Mechanistic insights from loss-of-function models
在Rag1^-/-小鼠(缺乏适应性免疫)中，P. faecium仍能发挥代谢保护作用，证实其依赖于先天免疫。值得注意的是，巴氏灭菌菌株与活菌效果相当，表明关键活性成分耐热。使用GW2580抑制M2极化后，62%的体重改善效应和60%的血糖调控作用被抵消，证实巨噬细胞表型转换的核心地位。

Microbiota-immune crosstalk
活菌(非灭菌菌)能部分恢复HFHSD导致的微生物群紊乱，特别是黏液共生菌Akkermansia muciniphila和Mucispirillum spp.的丰度。但菌株对TLR2的激活及后续免疫调节不依赖菌群变化，HEK-Blue报告基因实验显示其直接以剂量依赖方式激活TLR2。

这项研究首次阐明P. faecium通过TLR2-M2巨噬细胞-ILC1s轴改善代谢综合征的分子机制。其独特价值在于：发现菌株结构成分(非活性依赖)可直接重塑肠道免疫微环境；确立M2极化作为代谢改善的关键节点；为开发基于灭活菌的稳定疗法提供依据。未来研究需验证性别差异影响，并解析其活性成分的化学结构。该成果为代谢疾病的微生物免疫治疗开辟了新途径。