Cell溯源 SARS-CoV 与 SARS-CoV2：探寻蝙蝠病毒祖先的时空密码

时间：2025年5月8日

来源：Cell

编辑推荐：

新冠疫情给全球带来了巨大冲击，SARS-CoV2和 SARS-CoV 的溯源备受关注。为明确其起源，研究人员对蝙蝠中的 sarbecovirus 进行分析。结果发现，它们的蝙蝠祖先在病毒出现前 1 - 6 年就已存在，且可能借助中间宿主传播。这为溯源和防控提供了关键依据。

在 21 世纪，两场冠状病毒引发的疫情给人类社会带来了沉重打击。2002 年 SARS-CoV（严重急性呼吸综合征冠状病毒，以下简称 SARS-CoV¹，现已灭绝）在广东广州出现，2019 年 SARS-CoV²（引发新冠肺炎的病毒）在湖北武汉爆发。这两种病毒均与蝙蝠中的 sarbecovirus（沙贝病毒亚属，属于 β 冠状病毒属，冠状病毒科）密切相关，马蹄蝠被认为是它们的主要宿主。但一直以来，这些病毒的祖先何时、何地在蝙蝠中传播，以及它们如何跨物种传播到人类身上，都是亟待解答的谜题。解开这些谜题，对于理解病毒的起源和传播机制、预防未来可能的疫情至关重要。

为了攻克这些难题，来自英国爱丁堡大学、日本东京大学、美国加利福尼亚大学等多所研究机构的研究人员展开了深入研究。他们通过对蝙蝠 sarbecovirus 的系统发育推断（phylogenetic inference）并考虑重组情况，发现 SARS-CoV¹和 SARS-CoV²的蝙蝠病毒祖先在其各自出现于人类之前的不到十年内就已存在。同时，研究还揭示了这些病毒祖先可能的传播路径和速度，为病毒溯源和防控提供了重要线索。该研究成果发表在《Cell》杂志上，引起了科学界的广泛关注。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，对 250 个 sarbecovirus 全基因组序列进行数据集汇编（Dataset compilation），包括 SARS-CoV¹、SARS-CoV²以及穿山甲感染的病毒序列；其次，利用遗传算法进行重组分析（Recombination analysis），确定非重组区域（NRRs）；再者，通过贝叶斯方法进行分子钟校准（Molecular clock calibration）和贝叶斯分歧时间估计（Bayesian divergence time estimation），推断病毒的进化历史；最后，运用贝叶斯系统地理推断（Bayesian phylogeographic inference）来探究病毒的时空传播模式。

下面来详细看看研究结果：

推断 NRRs：研究人员对 250 个全基因组进行比对和分析，利用遗传算法检测重组断点（recombination breakpoints），确定了 SARS-CoV¹样病毒的 31 个和 SARS-CoV²样病毒的 44 个假定 NRRs。这些 NRRs 长度各异，并且发现了一些重组热点区域，如 nsp3 附近以及 Spike 蛋白的 N 末端结构域（NTD）和受体结合结构域（RBD）之间。
近期蝙蝠病毒祖先：针对每个 NRR，研究人员推断了 SARS-CoV¹和 SARS-CoV²最接近的蝙蝠病毒祖先的存在时间。结果显示，SARS-CoV¹最接近的蝙蝠病毒祖先存在时间中位数为 1996 年，其中最近的推断日期为 2001 年，仅在其出现于人类之前 1 年；SARS-CoV²最接近的蝙蝠病毒祖先存在时间范围从几年到几十年不等，其中两个 NRR 的推断日期为 2014 年，在其出现于人类之前 5 年。这表明部分已发表的 sarbecovirus 基因组包含的非重组片段可能来自于在 SARS-CoV¹和 SARS-CoV²出现前几年才传播的病毒。
增加采样对重组共同祖先的影响：随着更多相关病毒基因组的发表，SARS-CoV¹和 SARS-CoV²的重组共同祖先（recCA）与各自病毒的相似性不断增加。这说明新增加的基因组虽整体遗传相似性可能不高，但包含了来自更接近祖先的片段，凸显了推断 NRRs 在进化分析中的重要性。
蝙蝠 sarbecovirus 的系统地理学：通过对 sarbecovirus NRR 系统发育树的地理结构分析，研究人员发现病毒的传播与宿主马蹄蝠的分布相关。运用空间明确的系统地理模型和 PoW 模型（Prisoner of War model），发现病毒传播速度与马蹄蝠相似，且病毒谱系在空间上具有结构特征，地理上相近区域的病毒在系统发育上也更为相似。
人类 SARS-CoV 最接近推断祖先的位置：研究推断 SARS-CoV¹的最接近推断祖先可能在中国西部（云南、四川或贵州）传播，SARS-CoV²的最接近推断祖先可能在中国云南或老挝北部传播。这些区域与马蹄蝠物种丰富度适中的地区重叠，但两种病毒在人类中的出现地与祖先传播地相距较远。
sarbecovirus 的传播速度：研究人员推断 SARS-CoV¹样病毒的加权扩散系数为1,666 km2/year，SARS-CoV²样病毒为740km2/year，二者传播速度与马蹄蝠相近，表明病毒能够在马蹄蝠群体中高效传播。
导致人类 SARS-CoV 的谱系快速移动：计算发现，SARS-CoV¹和 SARS-CoV²的最接近推断祖先到达其出现省份所需的传播速度极快，仅通过蝙蝠宿主传播难以实现，暗示中间宿主在病毒传播中起到了重要作用。
系统地理学对假设未采样多样性的稳健性：研究人员通过纳入假设的未采样病毒进行系统地理分析，发现这虽会使最接近推断祖先的推断位置向病毒出现省份偏移，但 SARS-CoV¹和 SARS-CoV²的传播速度仍较高，说明研究结果具有一定的稳健性。

研究结论和讨论部分指出，SARS-CoV¹和 SARS-CoV²的祖先在马蹄蝠中传播的时间和地点与它们在人类中出现的情况存在差异，仅依靠蝙蝠宿主的正常传播无法解释病毒如何到达人类出现地，中间宿主如通过野生动物贸易进行的传播可能起到关键作用。此外，研究还发现 sarbecovirus 在蝙蝠群体中频繁重组，传播速度与马蹄蝠相近，这意味着病毒能够在不同马蹄蝠种群间高效传播。未来的研究应进一步增加采样范围，改进分析方法，以更深入地了解病毒的进化历史和传播机制。同时，这一研究成果也为公共卫生防控提供了重要依据，有助于制定更有效的措施来预防和应对未来可能出现的类似疫情。