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为解决髓母细胞瘤(Medulloblastoma)中癌基因(MYC/MYCN/PRDM6)畸变与大规模拷贝数变异(CNV)在肿瘤发生中的角色争议，研究人员通过单细胞RNA测序(snRNA-seq)、单细胞ATAC测序(snATAC-seq)和空间转录组学技术，发现大规模染色体畸变才是肿瘤起始事件，而癌基因畸变是晚期获得的亚克隆事件。该研究发表于《Nature》，为儿童神经肿瘤的早期诊断提供了新视角。
髓母细胞瘤(Medulloblastoma)是儿童最常见的恶性脑肿瘤，其中Group 3/4亚型因治疗抵抗和预后差备受关注。尽管近年来在疾病生物学理解方面取得进展，但关于肿瘤起始和驱动机制仍存在关键谜团：究竟是癌基因(MYC/MYCN)扩增还是大规模染色体异常主导了肿瘤发生？这个问题的解答对开发针对性治疗策略至关重要。
由德国癌症研究中心(DKFZ)等机构组成的国际团队在《Nature》发表了突破性研究成果。研究人员整合单细胞RNA测序(snRNA-seq)、单细胞ATAC测序(snATAC-seq)、空间转录组学和全基因组测序(WGS)技术，对16例原发和4例复发Group 3/4髓母细胞瘤进行多组学分析。通过开发新的生物信息学流程，他们系统解析了肿瘤进化过程中遗传事件的时空动态。
研究首先通过单细胞CNV分析揭示，在MYCN扩增肿瘤中均存在两个明显亚克隆：携带MYCN扩增的C1克隆和不携带的C2克隆。系统发育树重建显示，8号染色体缺失、7号或17q染色体获得等大规模CNV存在于假定的创始克隆(CO)中，而MYCN扩增是后续获得的。类似地，在MYC扩增肿瘤中，10号染色体缺失和17q获得是早期事件，MYC扩增呈现亚克隆分布。这些发现颠覆了传统认为癌基因驱动肿瘤起始的观点。
通过整合单细胞转录组和表观组数据，研究人员发现MYC/MYCN扩增亚克隆特异性富集祖细胞样活性特征，且癌基因表达随分化程度增加而降低。特别值得注意的是，非MYC/MYCN亚克隆更富集单极刷细胞(UBC)祖细胞特征基因——这是Group 3/4髓母细胞瘤的细胞起源。空间转录组进一步显示，这些亚克隆在肿瘤组织中呈现"散在分布"和"区域隔离"两种空间模式。
研究人员创新性地利用群体遗传学模型，通过分析体细胞单核苷酸变异(SNV)密度推断了肿瘤发生时间。结果显示，约24%的病例在妊娠首三月就已发生首次致癌事件，而肿瘤生长起始多在出生后第一年。这种长潜伏期与UBC祖细胞的发育生物学特征高度吻合。
在复发机制方面，研究发现一个特殊病例(MB272)同时存在空间隔离的MYC和MYCN扩增亚克隆——这在传统认知中是互斥事件。更重要的是，所有复发样本中都观察到MYC扩增亚克隆成为优势克隆，这解释了为何携带MYC亚克隆的患者预后更差。
该研究确立了大规模CNV作为Group 3/4髓母细胞瘤起始事件的核心地位，而癌基因畸变主要在进展阶段发挥作用。这一发现对临床实践具有重要启示：当前基于FISH的MYC/MYCN扩增检测可能遗漏微小但具有复发潜力的亚克隆。研究提出的单细胞分析框架为儿科肿瘤的精准诊断开辟了新途径，其揭示的肿瘤进化规律也可能适用于其他实体瘤。
在讨论部分，作者指出该研究与神经母细胞瘤的发现存在有趣平行性——两者都显示CNV是早期事件。这种跨肿瘤类型的相似性暗示染色体不稳定性可能是儿童肿瘤发生的共同通路。研究也存在一定局限，如对UBC祖细胞增殖动力学的假设可能过度简化，未来需要更精细的发育生物学模型来完善时间估算。
这项工作的真正突破在于将单细胞分辨率与时空维度相结合，首次完整描绘了髓母细胞瘤从起始到进展的进化全景。正如研究者所言："我们的发现重新定义了癌基因在髓母细胞瘤中的作用——它们更像是肿瘤进展的加速器，而非启动引擎。"这一认知转变将为开发针对不同进化阶段的差异化治疗策略奠定基础。
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