PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗IB3/IIA2期宫颈癌(NATIC研究)：一项显示66.7%病理完全缓解率的II期临床试验

【编辑推荐】针对局部晚期宫颈癌(LACC)新辅助免疫化疗疗效不明确的问题，天津医科大学肿瘤医院团队开展了一项单臂II期研究(NATIC)，评估PD-1抑制剂tislelizumab联合化疗对IB3/IIA2期LACC患者的疗效。结果显示66.7%病理完全缓解率(pCR)和80%最佳病理缓解率(OPR)，且安全性良好。该研究为LACC患者提供了潜在的新治疗选择，相关生物标志物分析揭示了PD-L1 CPS与疗效的显著相关性。

宫颈癌是全球女性第四大常见恶性肿瘤，其中局部晚期宫颈癌(LACC)约占37%。尽管以顺铂为基础的同步放化疗(CCRT)已成为标准治疗，但仍有相当比例患者出现复发或转移。近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)联合治疗策略为LACC带来了新希望，然而新辅助免疫化疗在这一领域的临床价值仍不明确。特别对于FIGO 2018分期IB3/IIA2期患者（肿瘤直径≥4cm），现有治疗方案的病理完全缓解率仅8.5%-26%，亟需更有效的治疗策略。

天津医科大学肿瘤医院团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了这项前瞻性单臂II期研究(NATIC)。该研究创新性地评估了抗PD-1抗体替雷利珠单抗(tislelizumab)联合化疗作为新辅助治疗方案，在初治IB3/IIA2期LACC患者中的疗效和安全性。研究采用Simon两阶段设计，共纳入30例完成3周期新辅助治疗并接受根治性手术的患者。

研究主要采用以下关键技术方法：1) RECIST v1.1标准评估影像学反应；2) 根治性子宫切除术(C1型)联合淋巴结清扫获取病理标本；3) 免疫组化检测PD-L1 CPS表达；4) 基于NGS的基因组和转录组分析（包括血浆ctDNA和肿瘤组织测序）；5) 多色免疫荧光分析肿瘤微环境(TME)特征。

研究结果

患者特征
2022年11月至2024年3月期间，30例患者入组并完成治疗。中位年龄51.5岁，93.3%为鳞癌，63.3%为IIA2期，96.7%患者PD-L1 CPS≥1。基线中位肿瘤大小4.6cm。

临床活性
主要终点pCR率达66.7%(20/30)，另有4例(13.3%)达到主要病理缓解(MPR)，合计OPR为80%。客观缓解率(ORR)达90%，其中56.7%为完全缓解(CR)。中位随访14.7个月时，18个月无病生存率(DFS)为90%。值得注意的是，影像学与病理评估一致性仅56.7%，7例影像学评估为PR的患者术后病理显示pCR。

安全性
所有患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，3级TRAEs发生率为26.7%，最常见为淋巴细胞减少(90%)和贫血(70%)。仅1例(3.3%)发生3级免疫相关不良事件(irAE，吉兰-巴雷综合征)。手术并发症发生率为13.3%，中位术中失血量140mL。

探索性终点
生物标志物分析显示：

• pCR组基线PD-L1 CPS显著更高(中位77.5 vs 8.5,p<0.001)
• 非pCR组基线血液TMB(bTMB)更高，治疗期间bTMB显著下降
• STK11突变仅见于非pCR组，TCGA数据分析显示其与不良预后相关
• pCR组基线CXCL9、CD274(PD-L1)等免疫相关基因高表达
• 转录组分析显示pCR组具有更活跃的TME特征（高CD8⁺效应T细胞、IFN-γ信号等）
• 非pCR组治疗期间TH1细胞减少，M2型巨噬细胞增加

讨论与结论
该研究首次证实替雷利珠单抗联合化疗在IB3/IIA2期LACC新辅助治疗中展现出显著疗效，pCR率(66.7%)显著高于历史对照数据，且安全性可控。研究创新性地发现：1) PD-L1 CPS可作为潜在预测标志物；2) 手术间隔时间>6周患者pCR率更高(83.3%)，提示免疫治疗需要充分起效时间；3) STK11突变可能介导免疫逃逸；4) CXCL9等趋化因子可能塑造"热"TME从而增强疗效。

这些发现为LACC的精准免疫治疗提供了重要依据：一方面证实了新辅助免疫化疗在这一特定分期患者中的可行性，另一方面揭示了多种生物标志物（PD-L1 CPS、STK11突变、CXCL9等）的预测价值。研究也存在一定局限性，如单臂设计、样本量较小和随访时间较短等，未来需要通过III期随机对照试验进一步验证。总体而言，该研究为LACC治疗策略优化提供了高质量循证医学证据，特别是为保留生育功能的年轻患者带来了新希望。