慢性阻塞性肺病重塑肺腺癌免疫微环境新机制：HLA-Ihigh肿瘤细胞与CXCL13+CD8+T细胞协同增强免疫治疗响应

时间：2025年7月6日

来源：Cell Communication and Signaling

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为解析慢性阻塞性肺病（COPD）与肺腺癌（LUAD）共存患者对免疫治疗响应增强的机制，南方医科大学联合广州医科大学团队通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）、多重荧光免疫组化（mflHC）及独立免疫治疗队列分析，首次揭示COPD相关LUAD肿瘤呈现HLA-I高表达、低侵袭性表型，其肿瘤免疫微环境（TIME）中细胞毒性免疫细胞（NK/效应CD4+/CD8+T细胞）浸润增加，且富含CXCL13+CD8+T细胞及成熟免疫调节性树突细胞（mregDC）。该研究为优化COPD-LUAD患者精准免疫治疗策略提供了关键分子依据。

论文解读

在肺癌与慢性阻塞性肺病（COPD）共存的复杂临床场景中，一个引人深思的矛盾现象日益凸显：尽管COPD患者对传统化疗和靶向治疗响应较差，但其接受免疫治疗后生存获益却显著优于非COPD患者。这一现象背后的机制长期未明，成为优化肺癌精准治疗的瓶颈。南方医科大学珠江医院、公共卫生学院与广州医科大学附属第一医院的研究团队通过整合多组学技术，首次从肿瘤细胞特性与免疫微环境重塑的双重视角揭示了COPD增强肺腺癌（LUAD）免疫治疗响应的全新机制，相关成果发表于《Cell Communication and Signaling》。

研究策略与技术方法

团队建立包含248例接受免疫治疗的LUAD患者表型发现队列（含140例COPD患者），并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析6例初治LUAD患者（3例伴COPD）的肿瘤组织、癌旁组织及外周血单核细胞（PBMC）共187,123个细胞。利用多重荧光免疫组化（mflHC）验证34例手术患者组织样本，并基于独立免疫治疗队列（GSE93157，含65例患者）进行生存分析。关键技术包括：单细胞转录组聚类与功能注释、拷贝数变异（CNV）推断、细胞轨迹分析、细胞互作网络解析及免疫细胞浸润定量验证。

研究结果

1. COPD相关LUAD恶性细胞呈现独特表型

通过inferCNV分析发现，COPD患者恶性细胞拷贝数变异（CNV）水平显著低于非COPD组（P<0.05），且伪时序轨迹显示其更接近正常上皮细胞，提示低侵袭性表型。关键差异在于COPD组恶性细胞高表达人类白细胞抗原I（HLA-I）基因（HLA-A/B/C），而非COPD组以HLA-II为主。独立队列证实，HLA-I^high患者免疫治疗后无进展生存期（PFS）显著延长（P=0.003）。

2. TIME免疫活性增强：细胞毒性淋巴细胞扩增

COPD相关LUAD肿瘤组织中，CD8⁺T细胞（尤其效应亚型CD8_Tem）与自然杀伤（NK）细胞浸润比例提升30%。mflHC验证显示COPD组肿瘤内颗粒酶K阳性（GZMK⁺）CD8⁺T细胞数量增加2.4倍（P<0.01）。CD8⁺T细胞动态轨迹分析揭示：COPD组富含中间阶段高细胞毒性细胞，而非COPD组以终末耗竭（CD8_Tex）细胞为主。

3. CXCL13⁺CD8⁺T细胞：免疫治疗响应的关键介质

COPD组耗竭性CD8_Tex细胞特征性高表达C-X-C基序趋化因子配体13（CXCL13）及免疫检查点基因（TIGIT/LAG3/CTLA4）。mflHC显示COPD组CXCL13⁺TIGIT⁺CD8⁺T细胞比例提升1.8倍（P<0.001）。生存分析证实，高表达CXCL13患者PFS延长近50%（风险比HR=0.42，P=0.007）。

4. 髓系细胞重编程：促炎巨噬细胞与mregDC扩增

单细胞聚类发现COPD组单核来源巨噬细胞MDM2（M1-like表型）比例增加，其高表达趋化因子CXCL9/10/11及HLA-I分子。免疫调节性树突细胞（mregDC）在COPD组TIME中扩增3.1倍，且共表达免疫检查点（CD274/PDCD1LG2）与共刺激分子（CD80/CD86），形成免疫活化-耐受平衡微环境。

5. B细胞功能活化：抗原呈递与抗体分泌增强

COPD患者肿瘤组织中记忆B细胞HLA-II表达量提升40%，浆细胞（PC）免疫球蛋白基因（IGHG3/IGKC）转录水平升高，且B细胞受体信号通路激活，强化了抗肿瘤体液免疫应答。

结论与意义

本研究发现：COPD通过诱导LUAD恶性细胞HLA-I高表达及低侵袭性转化，同时重塑TIME——扩增细胞毒性淋巴细胞（NK/CD8_Tem）、富集功能活性耗竭T细胞（CXCL13⁺CD8⁺）、增加促炎巨噬细胞（MDM2）与免疫调节性树突细胞（mregDC），形成“免疫热肿瘤”微环境。这种多细胞互作网络（如图7所示）显著增强免疫检查点抑制剂疗效，为COPD-LUAD患者提供了新型生物标志物（CXCL13⁺T细胞/HLA-I评分）及联合治疗靶点。