靶向整合素α6的新型肽-药物偶联物RWYD-MMAE在肺腺癌治疗中的突破性进展

本研究针对肺腺癌(LUAD)治疗中肿瘤生长快、耐药性强的临床难题，开发了靶向整合素α6的肽-药物偶联物(PDC)RWYD-MMAE。研究人员通过体内外实验证实，该偶联物能特异性识别高表达整合素α6的肿瘤细胞，通过诱导G2期阻滞和细胞凋亡发挥显著抗肿瘤作用，且与抗PD-1免疫治疗联用可改善肿瘤免疫微环境。该研究为LUAD的精准治疗提供了新策略，相关成果发表于《Molecular Cancer》。

肺腺癌(LUAD)作为肺癌最常见的亚型，其治疗面临三大困境：诊断时多为晚期、肿瘤生长迅速、易产生治疗耐药性，导致患者5年生存率仅15%。传统治疗手段已遭遇瓶颈，亟需寻找新的生物标志物和治疗策略。整合素家族中的α₆亚基(ITGA6)在多种实体瘤中异常高表达，与肿瘤侵袭转移密切相关，但在LUAD中的表达特征和治疗潜力尚未明确。基于此，中山大学肿瘤防治中心的研究团队创新性地开发了靶向整合素α₆的肽-药物偶联物RWYD-MMAE，系统评估了其在LUAD治疗中的效果及机制，相关研究成果发表在《Molecular Cancer》期刊。

研究采用多组学分析、分子影像学和免疫学评价等关键技术：1)通过GSCA数据库和30例临床样本验证ITGA6在LUAD中的表达特征；2)利用生物层干涉仪(BLI)测定RWYD-MMAE与整合素α₆β₁/α₆β₄的亲和力；3)建立BALB/c nude和C57BL/6小鼠模型进行体内药效评价；4)采用流式细胞术和免疫荧光分析肿瘤免疫微环境变化。

Integrin α₆在LUAD组织中过表达
通过分析GSCA数据库和临床样本发现，ITGA6表达与LUAD病理分期呈正相关，高表达患者总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)更短。qRT-PCR和Western blot证实LUAD组织中ITGA6 mRNA和蛋白水平显著高于癌旁组织，免疫组化评分进一步验证了这一发现。

RWYD-MMAE的靶向性与合成表征
流式细胞术显示RWYD肽能特异性结合高表达整合素α₆的LUAD细胞系(PC9、A549、HCC44和Lewis)，体内成像证实其良好的肿瘤靶向性。通过将RWYD肽与微管抑制剂MMAE通过mc-vc-PABC连接子偶联，获得纯度达98.7%的RWYD-MMAE，质谱确认分子量为2058.80。该偶联物在溶酶体环境中能快速释放MMAE，半衰期约105分钟。

RWYD-MMAE对LUAD细胞的抗肿瘤作用
体外实验显示RWYD-MMAE的细胞毒性呈剂量依赖性，且与ITGA6表达水平正相关(IC₅₀为0.1-1μM)。EdU染色和SYTOX Green检测证实其抑制增殖和诱导细胞死亡的效果优于游离MMAE。划痕实验和Transwell显示该偶联物能显著抑制细胞迁移侵袭。转录组测序发现差异基因富集于凋亡和细胞周期通路，流式检测证实其通过诱导G2期阻滞(40%细胞阻滞)和凋亡(早期+晚期凋亡率达35%)发挥抗肿瘤作用。

体内药效与安全性评价
在C57BL/6小鼠模型中，RWYD-MMAE(2.5 mg/kg)使Lewis肿瘤体积缩小80%，且未引起肝肾功能异常或骨髓抑制。病理检查显示治疗组肿瘤坏死显著，Ki67表达降低。值得注意的是，当与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效果进一步增强，肿瘤重量较单药组降低50%。

免疫微环境调控机制
RWYD-MMAE能下调肿瘤细胞PD-L1表达，减少髓系来源抑制细胞(MDSC)浸润(降低60%)，同时增加细胞毒性T细胞(CD8⁺)浸润(提高3倍)。免疫组化显示联合治疗组PD-1/PD-L1阳性细胞最少，提示该偶联物可通过改善免疫抑制微环境增强PD-1抑制剂疗效。

该研究首次证实整合素α₆靶向PDC RWYD-MMAE在LUAD治疗中的双重价值：一方面通过精准递送MMAE发挥直接抗肿瘤作用，另一方面调节免疫微环境增强PD-1抑制剂疗效。这种"靶向+免疫"的协同策略突破了当前LUAD治疗瓶颈，为临床转化提供了新思路。值得注意的是，虽然PDC存在系统稳定性有限的挑战，但溶酶体介导的药物快速释放特性部分弥补了这一缺陷。未来研究可进一步优化连接子化学，并探索其在其他整合素α₆高表达肿瘤中的应用潜力。