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芝加哥大学医学综合癌症中心在《自然》发表的新研究揭示了一个意外现象：高剂量放射治疗会刺激未直接受照射的现有转移性肿瘤生长。
芝加哥大学医学综合癌症中心在《自然》发表的新研究揭示了一个意外现象：高剂量放射治疗会刺激未直接受照射的现有转移性肿瘤生长。科学家此前观察到放射治疗可能引发远处肿瘤缩小的"远隔效应（abscopal effect）"，而芝加哥团队将这种相反的新反应戏称为"坏隔效应（badscopal effect）"，指放射治疗后无关转移瘤增生的现象。研究人员认为，这种异常反应源于高剂量放射促使直接受照射的肿瘤细胞大量分泌双调蛋白（amphiregulin）。过量的双调蛋白会削弱免疫系统抗癌能力，同时增强癌细胞自我保护机制。该发现为转移性癌症治疗提供了新思路。
放射治疗：双刃剑？
放射治疗常单独或联合手术、化疗用于控制局部肿瘤。近年来也应用于治疗有限转移的"寡转移"癌症。科学界认为放疗能激活免疫系统，使未直接照射的远处肿瘤消退（即远隔效应）。但许多接受放疗的寡转移患者或联合免疫治疗者，因远处转移进展导致治疗失败。
"我们实验室推测，特定条件下高剂量放射可能促进未照射部位的肿瘤生长，这或许是部分治疗失败的原因。"资深作者、芝加哥大学医学中心放射与细胞肿瘤学系主任Ralph Weichselbaum教授解释道。
揭示"坏隔效应"
Weichselbaum表示："1940年代的研究曾暗示放射可能导致肿瘤扩散，这令我费解，因为放射在肿瘤局部是高效抗癌手段。但照射部位与远处转移灶之间的通讯机制确实引人入胜。"
为探究这种肿瘤间相互作用，研究团队分析了立体定向放射治疗（SBRT）联合派姆单抗临床试验患者的活检样本。该试验由芝加哥大学放射肿瘤学教授Steven Chmura主导，发现现有转移灶在SBRT后体积增大，提示放射可能促进肿瘤生长。
博士后András Piffkó领导的团队通过基因表达谱分析发现，受照射肿瘤中编码双调蛋白的基因显著上调。双调蛋白通过激活表皮生长因子受体（EGFR），调控细胞存活、增殖、迁移等关键通路。
动物实验显示，放射虽减少新转移灶数量，却加速现有转移瘤生长。使用抗体阻断双调蛋白或CRISPR基因编辑技术敲除该基因后，放射野外的肿瘤体积缩小。Weichselbaum指出："放射联合双调蛋白阻断既能缩小肿瘤，又可减少转移灶数量。"
免疫抑制机制
在Chmura进行的第二项临床试验中，研究人员发现患者血清双调蛋白水平未下降与不良预后相关，同时免疫抑制性髓系细胞增加与转移进展和死亡相关。
此前Cancer Cell研究已证实，清除免疫抑制性髓系细胞可减少动物模型转移灶的数量和体积。本研究发现，放射后高表达双调蛋白的肿瘤会促进髓系细胞向免疫抑制表型分化。与生物化学系Ronald Rock教授合作团队还发现，双调蛋白与放射共同上调肿瘤细胞的"别吃我"信号CD47，阻碍巨噬细胞吞噬作用。
动物实验表明，联合阻断双调蛋白、CD47与放射治疗可显著控制转移。这些发现为局部晚期和转移性肿瘤的放疗策略带来范式转变，通过检测和中和放疗上调分子，有望开创转移性疾病个性化放疗新时代。
Weichselbaum表示："这些发现彻底改变了我们对放疗系统性效应的认知。基于此，我们正计划开展临床试验进一步验证。"
Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasis
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