流感病毒将其 RNA 基因组与多个核蛋白（NP）包装在一起，含有聚合酶的核糖核蛋白（RNP）复合物驱动病毒基因组的转录和复制，使其成为有前景的药物靶点。利用先进的冷冻电镜方法，Peng 等人揭示了 RNA 和核蛋白在 RNP 复合物内的组织方式，以及聚合酶在此结构中的功能。研究发现，重组的流感 D 病毒非结构（NS）段 RNP 的冷冻电镜单颗粒分析显示，NP 聚合物呈右手反平行双螺旋结构，RNA 包裹在小沟中，相邻 NP 亚基通过保守的尾环连接。从甲型流感病毒颗粒中纯化的天然 RNP 的子断层平均分析证实了这些特征，并进一步发现多种不同构象，表明双螺旋内存在动态链间运动。在起始前和延伸状态下可视化的聚合酶复合物始终与 RNP 外部结合，支持螺旋链滑动模型，即聚合酶沿 RNA 模板进行 RNA 合成，同时维持 RNP 的整体双螺旋结构。这种机制由连接相邻 NP 的柔性尾环实现，使双螺旋 RNP 具有高度动态性，易于以低能垒滑动。针对 NP 尾环结合界面的虚拟筛选确定了先导化合物，这些化合物在基于细胞的测定中有效抑制流感病毒复制。该研究描绘了流感 RNP 组装的结构基础，揭示了聚合酶驱动的 RNA 合成如何在不破坏螺旋框架的情况下进行，为设计针对保守 RNP 成分的下一代广谱抗流感疗法提供了见解。