G 蛋白偶联受体（GPCR）是最大的整合膜蛋白家族，作为细胞信号传导的关键介质，约三分之一的市售药物以其为靶点，也是糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和癌症等疾病新药开发的焦点。尽管研究多年，配体诱导 GPCR 激活及与细胞内转导蛋白偶联时的原子运动细节仍未明确。
解析这些运动的原子分辨率信息，对理解 GPCR 配体效力、效能及信号偏向性的基本原理至关重要，可为设计具有预期信号输出的药物提供指导。现有 GPCR 静态结构缺乏动力学信息，多数生物物理动力学实验分辨率较低，而核磁共振（NMR）光谱可在原子分辨率下解析 GPCR 构象的动态转换，包括静态结构中不可见的中间体。
研究人员利用基于顺磁共振位移的核磁信号归属新技术，追踪 β₁肾上腺素能受体（β₁AR）中缬氨酸、异亮氨酸、色氨酸和酪氨酸残基的全部 162 个 ¹H 和 ¹⁵N 原子核在配体激活过程中的行为。这大量探针追踪了从细胞外配体口袋到细胞内转导蛋白结合位点的整个受体激活过程，清晰区分出四种不同的受体构象状态：失活态、预激活态、激活态和转导蛋白结合激活态。
在 β₁AR 与拮抗剂卡维地洛的复合物中检测到最失活构象，此时受体整体刚性化，细胞外配体口袋被大拮抗剂填充。激动剂异丙肾上腺素与脱辅基受体结合首先诱导预激活构象，此时配体口袋尚未刚性闭合，来自配体的激活信号已传向跨膜螺旋 TM3、5 和 6 的细胞内端，使受体为向激活态的缓慢（>0.15 秒）、高激活势垒转变做好准备。
预激活态 - 激活态转变涉及受体许多部分的大规模重排，包括高度保守的中央 xWIPF₃信号传导开关。通过 I-V 突变干扰该开关，显著调节预激活态 - 激活态平衡，揭示其为信号转导通路的关键机械元件。转导蛋白的结合进一步改变 TM3 和 TM5 至 TM7 的细胞内侧，但不改变 TM1 和 TM2 的细胞内侧及细胞外侧，后者在激活的二元复合物中已处于最终构象，并与 xWIPF₃开关状态刚性偶联，其余细胞内侧则松散偶联。这种可塑性可能允许容纳各种转导蛋白，并适应 G 蛋白在核苷酸交换过程中的呼吸运动。刚性与松散偶联的边界位于 TM5 至 TM7 中最保守的脯氨酸残基处，其破坏螺旋的特性使松散偶联成为可能。
所获得的 β₁AR 激活动力学的详细描述似乎广泛适用于 GPCR，弥合了 GPCR 静态结构与功能之间的差距。