综述：克服PARP抑制剂耐药的临床策略

时间：2025年5月31日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了PARP抑制剂（PARPi）在BRCA1/2突变等同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤治疗中的耐药机制与突破策略。文章揭示了HR功能恢复、PARP捕获减少、药物外排增加和复制叉稳定化四大耐药途径，并重点探讨了免疫检查点抑制剂（ICI）、DNA损伤应答（DDR）靶向药和表观遗传药物的联合治疗方案，为克服PARPi耐药提供了多维度解决方案。

PARP抑制剂耐药机制与临床突破

PARP抑制剂诱导的合成致死效应
PARP抑制剂通过合成致死机制选择性杀伤同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞。当PARP1酶活性被抑制时，单链断裂（SSBs）转化为复制相关的双链断裂（DSBs），而HRD细胞无法修复这些损伤，导致基因组灾难性崩溃。临床研究证实，奥拉帕尼（Olaparib）在BRCA1/2突变乳腺癌（OlympiA试验）和卵巢癌（SOLO1试验）中显著延长无进展生存期。值得注意的是，约25%的HRD阳性患者因SLFN11缺失或PARP1变异（如E988K突变）产生原发性耐药。

耐药机制全景解析
HR功能恢复
39%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者出现BRCA回复突变，通过恢复BRCA1/2阅读框重建HR功能。表观调控同样关键，BRCA1启动子去甲基化可重新激活转录，而RAD51C启动子高甲基化（meRAD51C）则预测PARPi敏感性。

PARP捕获减弱
PARP1表达下调或DNA结合域突变会减少PARP-DNA复合物形成。有趣的是，聚（ADP-核糖）糖水解酶（PARG）缺失虽导致PARP1过度PAR化，却加速其降解，形成耐药悖论。

药物外排泵激活
ABCB1基因融合使卵巢癌细胞内PARPi外排增加20倍，而PARP1-DOT1L-PLCG2/ABCB1调控轴通过H3K79甲基化激活转运蛋白表达，该机制在30%转移性乳腺癌中被证实。

复制叉保护增强
BRCA缺陷细胞中，MRE11介导的复制叉降解被SMARCAL1、ZRANB3等染色质重塑因子调控。EZH2缺失会阻碍MUS81招募，使叉稳定性增加3.7倍。

创新联合治疗策略
免疫检查点阻断
PARPi通过cGAS-STING-IFN¹通路激活抗肿瘤免疫，ATHENA试验显示尼拉帕利联合多塔利单抗将卵巢癌PFS延长至34.7个月。STING激动剂可逆转肿瘤相关巨噬细胞介导的适应性耐药。

靶向DNA损伤应答
ATR抑制剂VE-821能克服SLFN11缺失型耐药，而CDK4/6抑制剂帕博西尼通过诱导G₁期阻滞，使膀胱癌模型对PARPi敏感性提升8倍。WEE1抑制剂可下调RRM2，延缓BRCA1缺陷PDX模型耐药。

表观遗传干预
DNMT抑制剂地西他滨与PARPi联用可诱导ROS-PKA通路激活，而BET蛋白抑制剂JQ1通过调控BRCA1转录使HR功能恢复失效。

未来展望
纳米载体如B7H3靶向金属有机框架（MOFs）可实现PARPi与CDK4/6抑制剂共递送，在动物模型中使肿瘤靶向效率提升4.2倍。AI辅助设计的PARP1结合蛋白（PiB）已实现纳摩尔级亲和力，为耐药逆转提供新工具。代谢干预策略中，NAMPT抑制剂OT-82在血液肿瘤显示出78%的PARPi增敏效果。