机械限制通过染色质重塑调控黑色素瘤的表型可塑性

本研究揭示了机械限制如何通过染色质重塑驱动黑色素瘤细胞表型转换。研究人员通过斑马鱼模型和人类样本发现，微环境机械压力诱导HMGB2上调，通过稳定微管网络和改变染色质可及性，促使肿瘤细胞从增殖状态转变为侵袭性神经元样状态。该研究为理解肿瘤微环境与表观遗传调控的互作提供了新机制，并为靶向侵袭性肿瘤亚群提供了潜在策略。

黑色素瘤的致命性转移往往源于肿瘤细胞的表型可塑性——它们能在增殖状态和侵袭状态间动态切换。尽管这种"生长或迁移"的二元选择已被广泛认知，但驱动转换的外部信号始终成谜。最新发表在《Nature》的研究首次证明，机械限制是触发黑色素瘤表型转换的关键环境因素，其通过重塑染色质架构将肿瘤细胞推向侵袭性神经元样状态。

研究团队整合了斑马鱼转基因模型、人类临床样本和体外微流控系统三大体系。关键技术包括：空间转录组和单细胞RNA测序(scRNA-seq)定位肿瘤-微环境界面细胞；基于PDMS活塞的体外机械限制模型模拟体内压力；TurboID邻近标记技术鉴定HMGB2互作蛋白；ATAC-seq和ChIP-seq解析染色质动态；以及原子力显微镜(AFM)量化核刚度变化。人类样本队列包含31例未经治疗或免疫治疗耐药患者的7186个肿瘤细胞。

机械限制诱导神经元样基因程序

空间转录组分析发现，位于肿瘤边缘的"界面细胞"呈现椭圆形细胞核和神经元相关基因(如SOX11、NEUROD1)上调。体外3μm高度限制实验重现了这种表型，并显示微管重排形成环绕细胞核的乙酰化微管(acetylated tubulin)笼状结构，类似神经元迁移中的保护机制。

HMGB2作为机械传导的核心介质

界面细胞特异性上调染色质调节蛋白HMGB2，其核内浓度与核变形程度呈负相关(R=-0.474)。FRAP实验显示限制使HMGB2与染色质的稳定结合增加2.6倍。通过TurboID技术发现，HMGB2与连接核骨架与细胞骨架的LINC复合体成员nesprin-2(SYNE2)相互作用，敲低SYNE2可阻断HMGB2核积累。

染色质重塑驱动表型转换

HMGB2过表达导致ATAC-seq信号在神经嵴发育相关位点(如NOTCH2、BRN2/POU3F2)显著增强。ChIP-seq证实HMGB2直接结合AP-1和SOX9等促侵袭转录因子启动子。在斑马鱼模型中，敲除hmgb2a/hmgb2b使肿瘤体积增大2倍但侵袭性降低，证实HMGB2调控增殖-侵袭的平衡。

临床转化意义

机械限制通过HMGB2使肿瘤细胞获得耐药性——过表达HMGB2的异种移植瘤对达拉非尼(dabrafenib)/曲美替尼(trametinib)联合治疗敏感性降低。这解释了为何侵袭前沿的肿瘤细胞常对治疗耐受，并为靶向肿瘤机械微环境提供了理论依据。

该研究首次建立了从机械刺激到表观遗传重塑的完整信号轴，揭示了黑色素瘤劫持神经元发育程序实现侵袭的进化策略。HMGB2作为机械-表观遗传耦合的分子枢纽，或将成为克服肿瘤耐药的新靶点。