一组研究人员使用UT西南医学中心开发的一种称为自动减数分裂绘图（Automated Meiotic Mapping，AMM）的工具，确定了一个似乎是调节食物摄入关键的基因。研究结果发表于《Science》，这可能会导致制定新的战略来对抗肥胖症，这种疾病影响到约40%的美国成年人和全世界超过10亿人。
Zhao Zhang博士是犹他州西南大学宿主防御遗传学和内科学中心的助理教授。
研究负责人说：“这项研究在大脑神经元上微小的触角状结构中发现了一种以前未知的信号通路，它在控制食欲方面起着关键作用，为减肥治疗打开了新的大门。”
近年来，减肥药的大量涌入给医疗保健行业带来了革命性的变化，不仅带来了持续的效果，还为心血管健康、血糖管理以及血压和胆固醇的调节带来了显著的益处。这项最新研究打开了通向新靶点的大门，这些靶点可以单独使用，也可以与现有的减肥药物一起使用，以控制食欲。
体重被认为受到环境因素和遗传因素的综合影响。然而，Zhang博士解释说，由于饮食和生活方式的巨大差异，寻找导致人类体重增加的基因变体具有挑战性。因此，为了更好地理解肥胖的遗传学，他和他的同事转向了AMM增强的遗传学。
Automated Meiotic Mapping (AMM)是一种用于快速识别导致特定表型的突变的技术。由UTSW开发诺贝尔奖获得者和研究合著者医学博士Bruce Beutler开发，该技术通过结合遗传学研究和机器学习算法，能够高效地识别出导致免疫表型变化的突变。在传统的遗传学研究中，由于小家系中多个突变的共分离、对突变的无知以及纯合子的缺乏，可能会导致错误的因果关系判断。为了改进这一过程，研究人员开发了Candidate Explorer (CE)软件，该软件通过整合遗传映射数据的67个特征，生成一个数值评分，数学上可转换为任何假设突变与表型关联的验证概率。具体包括诱导小鼠的基因突变，筛选某些性状，然后基于基因型分析和高速计算，结合统计分析和人工智能实时识别诱因突变。
通过这种策略，研究小组找到了一个名为Gpr45，这两种情况都导致受影响的动物在标准饮食中变得肥胖。正在删除Gpr45在健康小鼠胚胎中使用基因编辑工具CRISPR产生了相同的结果，证实了该基因在调节体重中起着关键作用。进一步的实验表明，与未携带突变基因的同窝鼠相比，这些啮齿动物在六周大时开始出现不健康的体重增加，这是由于它们的暴饮暴食所致。
由于UTSW和其他机构的先前研究表明，进食行为通常由一个被称为下丘脑的大脑区域调节，Zhang博士和他的同事研究了生产Gpr45的GPR45蛋白是在那里表达的。他们不仅发现这种蛋白质在下丘脑神经元中很活跃，而且还将其位置缩小到称为初级纤毛的小细胞延伸。由其他控制食欲的基因产生的蛋白质，例如MC4R，也见于初级纤毛。MC4R突变和越来越多被称为纤毛病的罕见遗传病与儿童肥胖有关。但肥胖相关蛋白在初级纤毛中的作用尚不清楚。
Zhang博士的团队发现，GPR45起着转运体的作用，将一种称为Gαs的蛋白质从细胞内部转移到初级纤毛，在初级纤毛中启动MC4R来控制食欲。通过正向遗传学确定的突变似乎阻碍了这种迁移；如果纤毛中没有GPR45，MC4R就不会出现，这会促使动物过度进食。
两种靶向MC4R的药物已经存在，但只有食品和药物管理局批准用于治疗由罕见基因突变引起的肥胖，这种基因突变会影响MC4R通路。由于这种基因在其他组织中是活跃的，而且药物可能会激活类似的受体，因此由于其他原因，它们不能用于治疗肥胖。他建议开发药物来增加GPR45的活性可以为对抗肥胖提供一种新的选择。
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