阿尔茨海默病是痴呆症最常见的原因，影响超过十分之一的65岁以上美国人。事实证明，这种疾病很难开发新的治疗方法，可用的治疗方案也很有限。预计到2050年，美国的病例将增加一倍以上，因此需要更多的治疗来提高患者的生活质量，减轻医疗系统和家庭护理人员的负担。
Sanford Burnham Prebys和其他地方的科学家最近报告了医疗记录中真实世界的联系，将普通HIV药物与阿尔茨海默病发病率降低联系起来。研究表明，如果患者服用药物阻断一种名为逆转录酶（RT）的著名酶，他们患阿尔茨海默病的风险会降低，这种酶将RNA复制到DNA中，与经典过程相反。RT是HIV和其他逆转录病毒在宿主细胞中复制的必需酶，而FDA批准的RT抑制剂药物可以防止HIV繁殖。
为了更好地了解阿尔茨海默病风险与服用处方RT抑制剂药物的人之间的联系，Jerold Chun医学博士和Sanford Burnham Prebys的同事们寻找了老龄人脑和受阿尔茨海默氏病影响的大脑中实际RT活性的证据，确定了RT酶活性，以及编码大脑RT的新RNA，尤其是在衰老人脑的神经元中。结果于2025年5月14日在线发布The Journal of Neuroscience。
2018年，Chun实验室之前的里程碑式《Nature》一文描述了RT介导的淀粉样β前体蛋白（APP）基因的体细胞基因重组如何在人脑神经元中发生，包括最常见的非家族性或散发性阿尔茨海默病的神经元。APP基因的罕见家族突变会导致阿尔茨海默病的一种形式，这种疾病可以在家族中遗传，而散发性疾病缺乏这种遗传，但会受到RT产生的非遗传“体细胞”突变的影响。
“我们问了一个基本问题：在衰老的人脑中是否真的存在RT活动？” 该研究所神经疾病中心的资深通讯作者Chun说。“如果有，它从哪里来，哪些脑细胞受到影响？”
科学家们检查了死于阿尔茨海默病的捐赠者的死后大脑组织，并将其与没有明显疾病的对照样品进行了比较。在每个脑样本中都发现了RT活性，晚期阿尔茨海默病患者大脑中的RT活性有降低的趋势。这与阿尔茨海默病标志性的神经元变性是一致的。
为了进一步研究这种RT活性的起源，科学家评估了多种可能的来源，并确定了长散布核元素-1（LINE1），这是一种古老的基因序列，在哺乳动物基因组中非常常见，几乎占人类DNA的五分之一。它通常是不活跃的，但科学家发现了罕见的活跃形式，他们使用自己的RT复制并粘贴到基因组的其他地方。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学科学家培训项目的一名MD-PhD学生、该研究的第一作者Juliet Nicodemus说：“普遍认为LINE1只有在从完整的双顺反子mRNA拷贝表达时才能发挥作用。相反，通过对阿尔茨海默病患者大脑和正常大脑的长阅读测序，我们发现人类大脑中表达了数千个截短版本的LINE1，包括数百个人类基因组中没有注释的序列。”
除了发现LINE1的缩写版本外，科学家们还发现，这些变异中的大多数只包含全长转录本上出现的两个蛋白编码区中的一个。桑福德-伯纳姆-普雷比斯神经疾病中心教授Jerold Chun说：“我们证明，这些具有单个编码区或“单顺反子”转录物的短序列能够编码逆转录酶活性。不同序列的活性水平在变体之间也有显著差异，超过50倍。"
科学家通过比较富含神经元的灰质和主要含有胶质细胞的白质样品，解决了关于RT活性细胞类型的第二个主要问题。
Nicodemus说：“灰质中RT活性明显较高。这与RT活性主要存在于神经元中相一致，并具有潜在的广泛意义，因为我们的有丝分裂后神经元在个体的一生中积累DNA变化。”
Chun补充道：“我们需要继续深入了解不同版本的逆转录酶在衰老尤其是阿尔茨海默病大脑中的作用。这将允许在未来开发更多针对性治疗。”
考虑到FDA批准的RT抑制剂药物的安全性，Chun还建议医生和科学家进行前瞻性临床试验，研究这些药物对早期阿尔茨海默病患者的影响，作为近期帮助阿尔茨海默氏病患者及其家人的方法。
生物通微信公众号
