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这篇综述系统阐述了基于基因编辑免疫细胞（CAR-T/NK/M）、多特异性抗体（BsAb/TsAb）和细胞衔接器（BiTE/TriKE）的下一代免疫治疗策略，重点探讨了多靶向逻辑门设计（OR/AND/NOT-gate）、通用型CAR（SUPRA CAR）技术，以及基因递送（LNP/AAV）与编辑（CRISPR/Cas9）的突破性进展，为克服肿瘤异质性和免疫抑制微环境（TME）提供了创新解决方案。
基因编辑免疫细胞：突破肿瘤治疗瓶颈
CAR-T细胞疗法已在血液系统恶性肿瘤中取得显著成效，但其在实体瘤中的应用仍面临肿瘤异质性、靶抗原丢失和免疫抑制微环境（TME）等挑战。CAR结构从第一代发展到第五代，通过引入共刺激域（CD28/4-1BB）和细胞因子分泌模块（IL-12/IL-15）增强持久性。值得注意的是，第四代TRUCKs通过分泌细胞因子重塑TME，而第五代CAR整合JAK/STAT通路提升对抗免疫抑制的能力。
创新细胞类型拓展治疗谱系
CAR-NK细胞利用“缺失自我”识别机制和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）实现双重杀伤，其CD16受体与Fc段结合可触发先天免疫应答。CAR-M细胞则通过分泌基质金属蛋白酶（MMP）降解肿瘤纤维屏障，并将M2型巨噬细胞极化为促炎的M1型。非传统T细胞如CAR-NKT和CAR-γδT细胞因不依赖MHC限制性识别，在异体治疗中展现出更低GVHD风险。
逻辑门设计实现精准调控
OR-gate通过串联scFv（如CD19/CD22）扩大抗原覆盖范围，而AND-gate（如SynNotch系统）需双抗原激活以确保安全性。NOT-gate采用抑制性CAR（iCAR）保护正常组织，例如靶向HLA-A*02的iCAR可避免对健康造血干细胞的误伤。SUPRA CAR通过模块化zipFv适配器实现动态靶标切换，其NOT逻辑版本能根据安全信号阻断毒性反应。
多特异性分子与智能递送技术
双特异性抗体（BsAb）如PD-L1×4-1BB可同时阻断检查点并激活共刺激信号，而三特异性抗体（TsAb）进一步整合CD3与双肿瘤抗原（如EpCAM/CD3/4-1BB）。细胞衔接器中，BiTE通过CD3ε招募T细胞形成溶突触，TriKE则加入IL-15延长NK细胞存活。脂质纳米粒（LNP）介导的mRNA瞬时表达CAR技术，相较病毒载体显著降低插入突变风险。
基因编辑与AI驱动的未来
CRISPR/Cas9通过敲除TRAC和B2M基因构建通用型CAR-T，而整合PD-1/CTLA-4敲除可逆转T细胞耗竭。人工智能（AI）平台如CAR-Toner通过计算蛋白正电荷斑块（PCP）优化scFv亲和力，AbAgIntPre则基于序列预测抗体-抗原相互作用，加速靶点发现。这些技术的融合将推动个体化免疫治疗进入新时代。
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