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南加州大学和希望之城医疗中心的研究人员近日首次发现，对染色体附近的遗传物质进行特征分析，可以预测突变的致癌基因如何重塑DNA并改变肿瘤微环境。
胶质瘤是出了名的复杂，其中胶质细胞、肿瘤干细胞以及体细胞突变分布在不同区域内。绘制基因组和转录组改变的空间结构有助于人们了解这些高度异质性肿瘤内的分子过程。
南加州大学和希望之城医疗中心的研究人员近日首次发现，对染色体附近的遗传物质进行特征分析，可以预测突变的致癌基因如何重塑DNA并改变肿瘤微环境。
这项研究成果于6月13日发表在《Nature Communications》杂志上。这项前沿的脑癌研究为精准医疗奠定了基础，让肿瘤科医生能够为癌症患者提供更加个性化的治疗。
染色体外的微小DNA分子一度被忽视，但过去十年的研究表明，这些被称为染色体外DNA（ecDNA）的环状结构能够促进癌症发展。
共同通讯作者、希望之城转化科学系主任David Craig博士表示：“我们的研究为不同ecDNA之间的相互作用提供了新的见解。重要的是，当ecDNA和致癌成分普遍存在时，肿瘤微环境会变得缺氧。这种缺氧状态与癌症进展、治疗耐药和预后不良有关。”
将空间转录组学与基因组数据相结合，研究人员可以鉴定肿瘤中有共同祖先但获得额外突变的细胞群。探究它们在空间上是如何分布的，有助于了解肿瘤的演化过程。
研究人员对十几例胶质瘤样本进行了批量细胞RNA测序、肿瘤/正常DNA测序和空间转录组学分析。通过对实验队列和验证队列的分析，他们能够识别出肿瘤微环境的共同特征和独特特征，并开发出一个综合分析框架，供他人使用。
他们在4例胶质瘤中检测到局灶性扩增的ecDNA，其中2例EGFR扩增的IV级胶质母细胞瘤存在亚克隆肿瘤异质性。在1例TP53突变的胶质母细胞瘤中，他们检测到EGFR扩增的亚克隆，并伴有17号染色体杂合性缺失。
研究人员认为，ecDNA促进胶质瘤的发展、遗传不稳定性以及单个肿瘤内不同肿瘤细胞群的形成，使癌症更难被消除。
ecDNA的动态性质可能是使癌细胞能够适应并重编程其基因组，进而推动肿瘤的进展，以应对其微环境的变化，包括治疗引起的变化。
“我们现在已经证明了癌细胞如何动态地重编程其基因组，以控制和响应肿瘤微环境。通过揭示这些机制，我们有望针对每位患者的独特生物学特性进行更精确、更有效的治疗，” Craig博士说。
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