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前列腺癌(PCa)治疗面临转移后难以治愈的挑战，迫切需要新靶点。挪威奥斯陆大学医院团队聚焦跨膜蛋白STEAP1（在>85%前列腺肿瘤中高表达），系统评估其作为治疗靶点的潜力。研究表明，靶向STEAP1的双特异性抗体(xaluritamig)、CAR-T细胞、抗体偶联药物(ADC)及疫苗等策略在临床试验中展现出显著疗效，尤其对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者PSA水平降低达59%。该研究为突破现有治疗瓶颈提供了新方向，成果发表于《TRENDS in Cancer》。
研究背景
前列腺癌(PCa)是全球男性第二大常见恶性肿瘤，转移后五年生存率不足30%。尽管雄激素剥夺疗法(ADT)和新型内分泌药物(如enzalutamide)延长了患者生存期，但几乎所有转移性患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，此时化疗仅能带来约3个月的生存获益。更棘手的是，前列腺癌对免疫检查点抑制剂反应率极低，目前仅有sipuleucel-T疫苗获批，临床亟需新靶点突破治疗困局。
研究设计与技术方法
奥斯陆大学医院团队通过分析STEAP1（六跨膜上皮前列腺抗原1）的分子特征与临床表达谱，发现其在>85%前列腺癌组织中特异性高表达，且与Gleason评分、转移风险正相关。研究整合多种技术平台：1) 多中心临床试验评估xaluritamig（STEAP1×CD3双抗）在97例mCRPC患者中的疗效；2) 基因工程构建STEAP1-CAR-T细胞联合enzalutamide治疗；3) 新型ADC药物(如ABBV-969)的靶向递送系统优化；4) 基于ChAdOx1/MVA载体的多抗原疫苗(VTP-850)开发。
研究结果
1. STEAP1的生物学特性
STEAP1属于六跨膜蛋白家族，通过形成同源/异源三聚体增强肿瘤细胞间通讯。与家族其他成员不同，STEAP1缺乏胞质氧化还原酶结构域，但具有铁还原酶活性，可促进肿瘤代谢重编程。临床样本分析显示，mCRPC中STEAP1表达率(87.7%)显著高于前列腺特异性膜抗原(PSMA)(60.5%)，提示其作为广谱靶点的优势。
2. 临床转化成果
Xaluritamig的突破性疗效
在NCT04221542试验中，高剂量组(≥0.75 mg)患者PSA50（前列腺特异性抗原下降≥50%）和PSA90应答率分别达59%和36%，客观缓解率41%。中位缓解持续时间9.2个月，显著优于传统化疗。
联合治疗新范式
NCT06236139试验将STEAP1-CAR-T与enzalutamide联用，利用后者上调STEAP1表达的特性增强疗效。初步数据显示，该组合可重塑肿瘤微环境，克服单药耐药。
3. 其他治疗平台
ADC药物如ADRX-0405（拓扑异构酶抑制剂载荷）在实体瘤中显示选择性杀伤效应；而VTP-850疫苗通过ChAdOx1/MVA载体递送STEAP1等4种抗原，已进入生化复发PCa的II期试验(NCT05617040)。
结论与意义
该研究确立了STEAP1作为前列腺癌治疗的核心靶点地位，其优势在于：1) 肿瘤特异性高，正常组织几乎不表达；2) 跨膜结构利于抗体识别；3) 多重促癌机制（铁代谢、EMT、ROS调控）。临床转化方面，xaluritamig的III期试验(NCT06691984)有望成为mCRPC二线治疗新标准，而CAR-T/ADC/疫苗等平台为个体化治疗提供菜单式选择。未来需优化生物标志物分层（如STEAP1 PET成像）和毒性管理（细胞因子释放综合征CRS），但毫无疑问，STEAP1靶向疗法正在改写前列腺癌的治疗格局。
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