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研究人员针对肥胖及其代谢并发症的治疗难题，开发了水杨酸硝基烯衍生物SANA。这项发表在《Nature Metabolism》的研究通过临床前模型和I期临床试验证实，SANA能显著增强脂肪组织中线粒体呼吸和肌酸依赖性能量消耗，在热中性条件下独立于UCP1和AMPK通路促进产热，15天治疗即显现减重和改善糖代谢的效果，为"糖胖症(diabesity)"提供了全新治疗策略。
肥胖及其并发症已成为全球健康危机，尽管胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂的问世带来了突破，但胃肠道副作用等问题仍亟待解决替代方案。传统药物水杨酸虽能适度改善代谢，但需要极高剂量且效果有限。在此背景下，由Institut Pasteur Montevideo等机构组成的研究团队在《Nature Metabolism》发表创新成果，通过将硝基烯基团与水杨酸骨架结合，开发出具有全新作用机制的小分子SANA。
研究采用多学科技术方法：通过化学合成获得SANA及其衍生物；建立饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型评估代谢效应；利用CLAMS系统监测能量消耗；开展蛋白质组学分析脂肪组织变化；进行随机双盲安慰剂对照的I期临床试验(ACTRN12622001519741)验证安全性。
【SANA prevents DIO】研究发现SANA(400 mg/kg/天)能完全阻止高脂饮食导致的肥胖，且不影响正常饮食小鼠的体重。与母体化合物水杨酸相比，SANA在等效剂量下显示出显著更强的抗肥胖效果，减少所有脂肪库的脂肪积累，同时增加瘦体重比例。
【SANA protects mice from DIO-associated metabolic damage】SANA治疗有效预防了肝脏脂肪变性，使肝脏外观和转氨酶水平恢复正常。在糖代谢方面，SANA显著改善空腹血糖、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，降低HOMA-IR指数和瘦素水平。
【SANA is effective in treating obesity and metabolic damage】在肥胖已确立的模型中，SANA仍能诱导体重减轻，效果优于水杨酸和二甲双胍联用。值得注意的是，这种代谢改善在皮下注射(20 mg/kg/天)和口服给药(200-400 mg/kg/天)两种方式下均能实现。
【Proteomic analysis in iWAT shows that SANA】蛋白质组学揭示SANA特异性上调腹股沟白色脂肪组织(iWAT)中与肌酸代谢相关的蛋白网络，包括线粒体肌酸激酶CKMT1和肌酸合成限速酶GATM。分离线粒体的蛋白质组进一步显示，SANA激活了三羧酸循环和氧化磷酸化通路，同时增加组织肌酸含量。
【SANA stimulates creatine-dependent thermogenesis】红外热成像显示SANA提高体表温度，诱导脂肪细胞线粒体呼吸增强。基因表达分析证实SANA选择性上调iWAT中Ckmt1和Ckm，而在棕色脂肪组织(BAT)中主要上调Ckmt2。这种效应不依赖UCP1，因为SANA在UCP1敲除小鼠中仍能促进减重。使用肌酸耗竭剂β-GPA可完全阻断SANA的促产热作用。
【SANA stimulates energy expenditure during thermoneutrality】在模拟人类生活环境的28°C热中性条件下，SANA仍能通过激活肌酸代谢增加能量消耗。急性高脂饮食模型证实，这种产热效应独立于体重变化，且能被β3肾上腺素能激动剂CL316,243进一步增强。
【Analysis of safety and pharmacodynamics of SANA in human volunteers】I期临床试验显示，SANA(临床代号MVD1)在400 mg/天的剂量下安全性良好。最引人注目的是，治疗15天后肥胖受试者平均减重3%，同时空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR显著改善，效果堪比GLP-1激动剂同期数据。
这项研究首次证明硝基烯修饰可赋予水杨酸全新的生物学功能，创制出首个通过肌酸代谢途径激活产热的减肥药物。SANA独特的UCP1非依赖性机制为肥胖治疗提供了替代方案，其热中性环境有效的特点更符合人类实际需求。临床前与临床数据的连贯性，为后续开发奠定了坚实基础，有望成为"糖胖症"治疗的重要补充。
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