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综述：细胞外囊泡：乳腺癌宿主微环境中的"特洛伊木马"

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这篇综述深入探讨了细胞外囊泡(EVs)在乳腺癌(BC)转移前微环境(PMN)形成中的关键作用，揭示了EVs通过传递miRNA(如miR-21/miR-19a)、蛋白(如CD146/AnxA6)等生物活性物质，调控血管生成、免疫逃逸和器官特异性转移的分子机制，为开发基于EVs的靶向治疗策略提供了新思路。

乳腺癌转移的"特洛伊木马"：细胞外囊泡的致病机制与治疗前景

乳腺癌是全球女性健康的重要威胁，其复杂的转移过程导致患者预后不良。近年研究发现，细胞外囊泡(EVs)作为肿瘤微环境(TME)中的关键信使，通过"特洛伊木马"机制在乳腺癌转移中发挥核心作用。

转移前微环境的建立

转移前微环境(PMN)是癌细胞远端转移的"土壤"。乳腺癌细胞通过分泌EVs重塑靶器官微环境，其中：

• 骨转移：MDAMB-231细胞来源的EVs携带miR-21抑制PDCD4表达，激活NFATc1信号促进破骨细胞分化
• 肺转移：Lin28B高表达的EVs降低let-7水平，诱导中性粒细胞N2极化，形成免疫抑制微环境
• 脑转移：CEMIP阳性的EVs通过Ptgs2/TNF/CCL/CXCL等因子促进血脑屏障破坏
• 肝转移：ITGv5阳性EVs激活肝窦内皮细胞(LSECs)，上调S100蛋白促进炎症反应

EVs介导的耐药机制

化疗药物可 paradoxically 促进EVs分泌：

• 赫赛汀耐药：EVs传递miR-567抑制ATG5表达，阻断自噬过程
• 激素治疗耐药：EVs传递宿主线粒体DNA(mtDNA)增强氧化磷酸化(OXPHOS)
• 紫杉醇耐药：EVs携带miR-9-5p/miR-159-5p/miR-203a-3p抑制ONECUT2，促进肿瘤干细胞(CSCs)转化

代谢重编程与血管生成

EVs通过独特机制调控肿瘤代谢：

• miR-122抑制胰腺β细胞丙酮酸激酶(PK)，创造高血糖PMN
• HISLA lncRNA竞争性结合PHD2，稳定HIF-1α促进有氧糖酵解
• EPHA2阳性EVs激活AMPK信号，circRNA-HIPK3/miR-124-3p/MTDH轴促进血管新生

EVs治疗策略的创新应用

基于EVs的靶向治疗展现巨大潜力：

• 抗血管生成：AS1411适配体修饰的DCs-EVs共递送let-7/si-VEGF
• 免疫调节：M1巨噬细胞来源的DOX-M1-Exos重编程M2-TAMs
• 工程化EVs：aCD3-aHER2 SMART-Exosomes桥接T细胞与肿瘤细胞
• 仿生纳米囊泡：aMT-exos激活CCL19/CXCL9等免疫刺激通路

挑战与展望

尽管EVs研究取得突破，仍面临：

• 分离纯化方法标准化难题
• 大规模生产的技术瓶颈
• 脂质组学研究相对滞后
• 临床转化路径尚待明确

未来需通过多组学整合和纳米工程技术创新，推动EVs从基础研究向临床应用的转化，为乳腺癌治疗提供新的突破点。

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