FGF13通过调控ORC1保护螺旋神经元和带状突触延缓年龄相关性听力损失的机制研究

本研究针对年龄相关性听力损失(ARHL)中螺旋神经元(SGNs)和带状突触退化的关键问题，揭示了FGF13通过调控ORC1介导细胞周期保护听觉功能的创新机制。河北医科大学第二医院团队通过AAV介导的基因干预和蛋白质组学分析，发现FGF13下调导致ORC1异常激活引发神经元凋亡，而FGF13过表达可显著改善老年小鼠听力阈值和突触完整性，为ARHL治疗提供了新靶点。

随着年龄增长，听力衰退如同悄悄被偷走的感官宝藏，成为困扰全球老年人的第三大残疾。这种被称为年龄相关性听力损失(ARHL)的疾病，其核心问题在于耳蜗螺旋神经元(SGNs)不可逆的退化和内毛细胞与听神经纤维间带状突触的损伤。尽管已知氧化应激、线粒体功能障碍等因素参与其中，但具体分子机制始终蒙着神秘面纱。更令人担忧的是，现有助听器和人工耳蜗对神经性听力损失效果有限，亟需揭示ARHL的深层机制以开发针对性治疗策略。

河北医科大学第二医院的研究团队将目光投向了一个鲜为人知的分子——成纤维细胞生长因子13(FGF13)。这个属于FGF超家族却不会分泌的蛋白质，此前被发现与神经元存活和突触传递密切相关。在阿尔茨海默病模型中，FGF13的减少伴随神经元损伤，而过表达则能改善症状。这不禁让人猜想：FGF13是否也在听觉系统的衰老过程中扮演关键角色？

为解答这个问题，研究人员首先观察到老年小鼠耳蜗中FGF13 mRNA和蛋白水平显著降低，且与听力阈值升高、SGNs密度下降以及带状突触减少显著相关。通过独创性的耳后半规管注射技术，他们用AAV病毒载体将FGF13精准递送到老年小鼠的SGNs中。令人振奋的是，这种干预不仅降低了听觉脑干反应(ABR)阈值，提高了波I振幅，还显著减少了神经元凋亡和突触损失。

蛋白质组学分析揭示了更深入的机制：FGF13过表达导致519个差异表达基因中，DNA复制起始调控因子ORC1的变化最为显著。进一步实验证实，老年小鼠耳蜗中ORC1异常升高，而FGF13通过调节细胞周期关键蛋白CDK2和P21，抑制ORC1的过度表达，从而阻断衰老相关的细胞周期停滞。在D-半乳糖诱导的SH-SY5Y细胞衰老模型中，FGF13过表达同样展现出逆转ORC1异常、减轻细胞衰老的卓越效果。

这项发表在《Cell Death Discovery》的研究，创新性地采用AAV-ie耳蜗靶向递送、定量蛋白质组学和细胞衰老模型等关键技术。通过系统比较2-12月龄C57BL/6J小鼠的听觉功能和组织学变化，结合基因干预和分子机制探索，首次阐明FGF13-ORC1轴在ARHL中的核心作用。

研究结果部分：
SGNs和带状突触退化是ARHL听力损失的主因
通过ABR检测和耳蜗组织学分析，发现老年小鼠高频听力显著下降伴随SGNs密度降低和带状突触减少，且与年龄呈正相关。

FGF13在老年耳蜗中显著下调
qRT-PCR和Western blot显示8-12月龄小鼠FGF13表达降低60%，免疫荧光证实其下降主要发生在Tuj1阳性的SGNs中。

FGF13过表达改善听觉功能
AAV介导的FGF13递送使老年小鼠ABR阈值降低15dB，波I振幅提高2倍，神经元凋亡率下降40%。

ORC1是FGF13的关键下游靶点
蛋白质组学发现ORC1在FGF13过表达组显著下调，验证实验显示ORC1与听力损失正相关，而FGF13通过调节CDK2/P21通路调控ORC1表达。

这项研究不仅揭示了FGF13在ARHL中的保护作用，更开创性地提出通过调控细胞周期相关蛋白治疗神经性听力损失的新策略。其临床意义在于：第一，FGF13可能成为ARHL早期诊断的生物标志物；第二，AAV介导的耳蜗基因治疗为不可逆听力损失提供了潜在治疗方案；第三，ORC1作为新的干预靶点，为开发小分子药物开辟了道路。正如研究者所言，这项发现为"老年性聋的防治提供了新思路和靶点"，让人类在征服年龄相关性感官退化的征程上又迈进了一步。