Nature：不吸烟为什么得肺癌？空气污染、马兜铃酸都是诱因

尽管肺癌通常与吸烟相关，但之前的研究发现，10%-25%的肺癌病例发生在从不吸烟的人群中。不吸烟者肺癌（LCINS）的患病率因多种因素而异，在女性、亚洲人群以及有肺癌家族史的个体中更常见。

近日，美国国家癌症研究所和加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员通过基因组测序深入探讨了不吸烟者的肺癌发生机制，将其与内源性突变过程、马兜铃酸暴露及空气污染等因素关联起来。

这项研究成果于7月2日发表在《Nature》杂志上，表明有多个诱变过程在塑造不吸烟者肺癌的基因组景观。

此次研究的对象为Sherlock-Lung流行病学研究中的871名不吸烟的肺癌患者。研究人员利用治疗前肿瘤样本及匹配正常样本的全基因组测序数据，筛查了体细胞突变及可疑突变过程。

这些患者分布在28个地理区域，这些区域的空气质量和污染水平各不相同。近84%的病例被归类为肺腺癌，但该队列中还包括肺类癌、鳞状细胞癌及组织学分类不明确的肿瘤。

“大型的不吸烟者肺癌队列研究让我们能够全面评估二手烟的致突变作用，并比较不同性别、种族以及28个空气污染程度不同的地区之间的突变特征，”作者写道。

中位数的肿瘤突变负荷为5,068个单碱基替换（SBS）、279个小插入缺失（indel）和105个结构变异（SV），因不同组织类型和地理区域而异。研究人员发现了一些之前未与肺癌相关联的突变特征，包括与马兜铃酸暴露相关的SBS22a特征，该特征仅在台湾患者中发现。

“尽管SBS22a与肝癌、膀胱癌和肾癌中的马兜铃酸暴露相关，但据我们所知，这是首次发现马兜铃酸会导致肺癌中的突变，”作者报告称。“我们观察到该特征在早期克隆突变中富集，这与环境暴露的预期一致。”

研究人员还发现，在空气污染严重的地区，患者存在端粒缩短和TP53突变增加的情况。这些患者表现出大多数突变类型的增加，包括与吸烟相关的SBS4特征增加3.9倍，与生物钟相关的SBS5特征增加76%。

在内源性突变方面，他们在KRAS、EGFR或TP53等基因中检测到反复出现的突变，但这些突变的发生率在不同地区的特定肺癌亚型中存在差异。

“与东亚的肺腺癌患者相比，KRAS突变在北美和欧洲的肺腺癌患者中出现的几率高出3.8倍，”作者报告称。“在东亚的肺腺癌患者中，EGFR和TP53突变的发生率更高。”

当研究人员将不吸烟患者和吸烟患者的序列数据进行比较，发现一种名为SBS40a的突变特征在不吸烟患者中的发生率更高，该特征此前曾与肾癌病例的年龄相关联。

“这些结果表明存在一种全球普遍存在且此前未被重视的致突变过程，该过程很可能源于内源性因素，”作者指出。

“未来的研究需要进一步明确SBS40a出现的原因，因其已成为一个重要的突变过程，值得深入研究，以便更好地了解它在肺癌和肾癌中的作用。我们的最终目标是为预防策略提供依据。”