Cell：多年、多实验室合作，科学家们成功模拟癌细胞

与预测风暴发展的天气预报模型类似，研究人员如今开发出一种方法，可以预测组织中细胞随时间的变化。新软件将基因组学技术与计算模型相结合，以预测细胞行为的变化，例如可能导致癌细胞增殖的细胞间通讯。

与预测风暴发展的天气预报模型类似，研究人员如今开发出一种方法，可以预测组织中细胞活动随时间的变化。这款新软件将基因组学技术与计算建模相结合，以预测细胞行为的变化，例如可能导致癌细胞增殖的细胞间通讯。

马里兰大学医学院（UMSOM）基因组科学研究所（IGS）的研究人员共同领导了这项研究，该研究于7月25日在线发表在  《细胞》杂志上。这是一个多年、多实验室合作的成果，该项目涉及软件开发的各个环节，并得到了实验室和临床团队科研人员之间重要合作的支持。这项研究最终可能催生出计算机程序，通过创建患者的“数字孪生”，帮助确定癌症患者的最佳治疗方案。

“尽管标准生物医学研究已利用基因组学技术在表征细胞生态系统方面取得了巨大进步，但其结果仍然只是单一的时间快照，而未能揭示癌症等疾病是如何由细胞间的通讯引发的，”马里兰大学医学院基因组科学研究所 (IGS) 博士后研究员、本研究共同第一作者 Jeanette Johnson 博士说道。“癌症是由免疫系统控制或促成的，而免疫系统具有高度个体化；这种复杂性使得我们很难根据人类癌症数据对特定患者进行预测。”

这项研究的独特之处在于使用了一种通俗易懂的“假设语法”，它以通用语言作为生物系统和计算模型之间的桥梁，模拟细胞在组织中的行为方式。

印第安纳大学智能系统工程教授Paul Macklin博士领导的研究团队开发了描述细胞行为的语法。这种语法使科学家能够使用简单的英语句子构建多细胞生物系统的数字表示，并帮助该团队开发出针对癌症等复杂疾病的计算模型。

“这种新的‘语法’不仅能够实现生物学和代码之间的交流，还能使不同学科的科学家之间进行交流，从而利用这种建模范式进行研究，”IGS 科学家、UMSOM 药理学和生理学助理教授、约翰逊博士的共同主要作者 Daniel Bergman 博士说。

随后，Bergman博士和他在 IGS 的同事将这种语法与来自真实患者样本的基因组数据相结合，利用空间转录组学等技术来研究乳腺癌和胰腺癌。

在乳腺癌中，IGS团队模拟了免疫系统无法抑制肿瘤细胞生长，反而促进肿瘤侵袭和扩散的效应。他们调整了该计算模型框架，以模拟现实世界中胰腺癌的免疫治疗临床试验。  

该模型利用未经治疗的胰腺癌组织样本的基因组学数据，预测每位虚拟“患者”对免疫疗法的反应各不相同，这体现了细胞生态系统对精准肿瘤学的重要性。例如，胰腺癌是一种难以治疗的癌症，部分原因是它通常被一种名为成纤维细胞的致密非癌性细胞结构所包围。该团队利用新的空间基因组学技术进一步揭示了成纤维细胞与肿瘤细胞之间的沟通方式。该程序使科学家们能够追踪胰腺肿瘤从真实患者组织到侵袭的生长和进展过程。

“作为一名研究免疫学的人，这些模型让我如此兴奋，因为它们可以利用实验室和人类基因组学数据进行信息获取、初始化和构建，免疫细胞非常神奇，它们遵循的行为规则可以被编程到这些模型中。例如，我们可以获取数据，并将其视为人体免疫系统活动的一个快照。这个框架为我们提供了一个沙盒，让我们可以自由地研究我们对免疫系统随时间推移所发生事件的假设，而无需承担额外的成本或给患者带来风险。”

“自从我从马里兰大学帕克分校的天气预报培训转到计算领域以来，我一直相信我们可以将相同的原理应用于整个生物系统，从而构建癌症预测模型。我对我们尚不了解的生物学规则之多感到震惊，”IGS主任、格林鲍姆综合中心定量科学副主任、UMSOM医学和流行病学教授兼该研究的主要作者Elana J. Fertig博士说道。“将这种方法应用于基因组学技术，为我们提供了一个虚拟细胞实验室，我们可以在其中进行实验，以完全在计算机模拟中测试细胞规则的影响。”

Fertig博士称这项研究是“团队科学的挂毯”，约翰霍普金斯大学和俄勒冈健康科学大学的临床合作者对计算模型进行了额外的验证。国家癌症研究基金会资助了这个项目。

新的语法是开源的，所以所有的科学家都可以从中受益。

Bergman博士说：“通过向科学界提供这个工具，我们正在为标准化这些模型提供一条道路，并使它们被普遍接受。”为了证明这种普遍性，约翰霍普金斯医学院（JHSOM）的Terkowitz家族神经科学和神经病学教授Genevieve Stein-O 'Brien博士带领研究人员在一个神经科学的例子中使用了这种方法，在这个例子中，该程序模拟了大脑发育过程中层的形成。

“有了IGS的这项工作，我们有了一个新的生物学研究框架，因为研究人员现在可以创建他们的实验室实验和临床试验的计算机模拟，甚至开始预测治疗对患者的影响，”马里兰大学巴尔的摩分校医学事务副总裁、约翰·Z.和Akiko K. Bowers杰出教授和UMSOM院长Mark T. Gladwin医学博士说。“这对于实现癌症及其他领域的数字双胞胎和虚拟临床试验具有重要应用。我们期待着未来的工作将这种癌症的计算模型扩展到临床。”